1 / 47

3. Imūnā atbilde pret audzēju un audzējs pret imūnsistēmu

3. Imūnā atbilde pret audzēju un audzējs pret imūnsistēmu. lekcijas LU BF maģirstratūras studiju kursam “Imunoloģija” Dr. biol. Karīna Siliņa LU BF 2012. Lekciju tēmas. Tolerance: centrālās tolerances mehānismi perifērā tolerance/ adaptīvās imūnās atbildes aktivācija

moya
Download Presentation

3. Imūnā atbilde pret audzēju un audzējs pret imūnsistēmu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. 3. Imūnāatbildepretaudzēju un audzējspretimūnsistēmu lekcijas LU BF maģirstratūrasstudijukursam “Imunoloģija” Dr. biol. KarīnaSiliņa LU BF 2012

  2. Lekcijutēmas • Tolerance: • centrālās tolerances mehānismi • perifērā tolerance/adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Iekaisums • imūnāsatbildesefektorātipadiferenciācija • Audzēju imunoloģija: • vēža un imūnsistēmasmijiedarbība • audzējuimūnterapij

  3. Atkārtojums par im.atb.aktivāciju: • Iekaisums – pirmāreakcija uz jebkāduauduhomeostāzestraucējumu: • izraisītāji – infekcijas, nedzīviārējikairinātāji, iekššūnu un bojāta ECM molekulas, šūnu stresasignāli • sensori – makrofāgi, tuklāsšunas, DCs (caurPAMPs, virulencesfakt. un DAMPsreceptoriem) • mediatori – histamīns, IL1, TNF, hemokīni, u.c. • efektori – rekrutētiegranulocīti, makrofāgi, endotēlijs, DC, limfocīti • Adaptīvāsim. atb. aktivācija: • DCssaņēmušasaktivējošussignāliusiekaisumavidē un sasniegušasnobriedušufenotipu – migrē uz limfātiskajiem org., prezentēantigēnu, ekspresēkostim. molek (piem. CD40, CD86/B7-2) un kostim. citokīnukompozīciju, atkarībā no sastaptajiemiekaisumaizraisītājiem • nThaktivējas, jasastopatbildstošo Ag prezentējošu (Ag ->1.sign.) un nobriedušu (kostim. molek->2. sign.) DC un, atkarībā no DC citokīnukomplekta (3. sign.), diferencējaskādā no vairākiemefektoriemsubtipiem • nobriedusi DC šķērsprezentē Ag arī MHC I kontekstā un ekspresē CD86, kasdod 1. un 2. signālu CD8 aktivēšanai; Th1 subtipsinstruē DC pastiprinātiproducēt CTL aktivējošoscitokīnus (3. signāls) IL12, INFα/β • B šūnas, sastopot Ag (1. signāls), to internalizē un prezentēTfh un Th2 šūnām, kasnodrošinakostim.molek. (2). un citokīnus ( 3.), lai B š. aktivētos un diferencētos par plazmasšūnām perifērātoler a nce

  4. Pretvēžaimūnāatbilde • Novērojumi, kasapstiprinājaimūnsistēmaslomuaudzējukontrolē: • imūndeficītos un imūnsupresētospacientospaaugstināsaudzēju risks • spontānaaudzējuregresijasaistībāarimūnšūnuinfiltrāciju • B un efektoro T limfocītuinfiltrācijaaudzējossaistītaarlabvēlīguprognozi • paraneoplastiskiesindromi – audzējaizraisītaimūnāatb. pretaudu spec. proteīniem (autoimunitāte)

  5. Audzējs • Mikrovide: • Audzējašūnas: • dažādiklonālievarianti • audzējucilmesšūnas • Stroma: • audzējaasociētiefibroblasti • endotēlijs • pericīti • citasmezenhiālāsš. • Imūnšūnas: • audzējaasociētiemakrofāgi (TAMs), neitrofili, tuklāsš., MDSC, DCs, NK • B un T limfocīti [1]

  6. Audzēju antigēni • “Izmainītaissavējais” (altered self) – ģenētiskās un epiģenētiskāsnestabilitātesdēļaudzējušūnāsveidojasnetolerētiepitopi – audzējuantigēni, koadaptīvāsimunitātesšūnasvaratpazītkāsvešus • strukturāliizmainītiproteīni – jauniepitopi (neoantigēni): • aanomaiņa • splaisasaituizmaiņa • proteīnu hibrīdi • proteīnu splaisings • alternatīvu ORF vaisubdominantu ORF translācija • ekspresijaslīmeņaizmaiņas: • pārekspresēti Ag (paaugstin. ekspr., defekt. degrad., mikroRNSderegul.) • vēzis-sēklinieki (CT) Ag (epiģenēt. deregul.) • diferenciācijas Ag (epiģenēt. deregul.) • izmainītasprot. pēctransl. modifikācijas • audzējuizraisošovīrusu Ag • ne-proteīnu dabas Ag: ogļhidrāti, lipīdi, glikolipīdi, glikoproteīni

  7. Imūnāsrediģēšanashipotēze DR5, death receptor 5; IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase; MICA/B, MHC class I chain–related antigens A and B; RAE1, retinoic acid early transcript 1; sMICA/B, soluble MICA/B; ULBP, UL16-binding protein [2]

  8. Eliminēšana/imūnāuzraudzīšana • Iekaisumsaudzējamikrovidē: • audzēja šūnu bojāejanepanesamasģenēt. nestabilitātes un hipoksijasdēļ-> DAMP un audzēja Ag atbrīvošanāsmikrovidē, makrofāgu un tuklo šūnu aktivēšana • iekaisumamediatorikaitēaudzējašūnām, nodrošina DC nobriešanu un vēža Ag prezentēšanu, kasnodrošinalimfocītuaktivēšanu un rekrutēšanu (akūtsiekaisuma process).

  9. Eliminēšanasmehānismi • Celulāriemehānismi – mērķētaaudzēju šūnu līze: • NK • NKT • killer DCs • γδ T • CD4 Th • αβT CD8 CTL (Tc1, Tc2), CD4 CTL (Tct) • Humorāliemehānismi: • antivieluatkarīgie: • opsonizācija – pārklāšanaar Av, kasaktivēfagocitozi • CDC – komplementaaktarīgācitotoksicitāte • ADCC – Av atkarīgācitotoksicitāte • Av atkarīgiaudzēju šūnu funkcijutraucējumi (augšanasfaktorureceptorubloķēšanau.c.) • komplementaatkarīgie: • CDCC – komplementaatkarīgā šūnu citotoksicitāte

  10. Celulāriemehānismi/NK + tiešskontaktsar DC • NK aktivējošie/inhibējošie receptori: • KIR rec. saistapMHC I • NCR rec. (NKp46, NKp30, NKp44 and NKp80) saistaheparansulphateproteoglycans, vīrusuhemaglutinīnuu.c., a.š. ligandinavzināmi • CD94-NKG2A-C rec. saista HLA-E (Qa1b) • 2B4 rec. saista CD48 • DNAM1 rec. saistanektīnu 2, CD155 (PVR) • NKG2Drec.(arī uz γδ T, CD8 CTL, CD4 T šūnām un makrofāgiem): • MICA/B - MHC I ķēdesradniecīgiegēni A un B, kas uz normālāmšūnāmsastopaminelielosdaudzumos, bet tiekpaaugstinātiinficētās un transformētāsšunāsu.c. stresaapstākļos. • ULBP – citomegalovīrusa UL16 saistošiemproteīniem • FcγRIII or CD16 saistaimūnkompleksus • NKG2D+lig.->internalizācija, lig. prezentēšana uz MHC II -> CD4 T šūnu aktivācija • NK š. citokīnivarveicināt DC nobriešanu IL12,15,18, IFNα,γ, TNFα IL10, TGFβ Perphorin TRAIL FASL [3]

  11. Celulāriemehānismi/iNKT • invariants TCR – saistalipīduligandus (Isoglobotrihexosylceramide, α-Gal-cer, u.c.), koprezentē CD1d un MR1 (MHC-related protein 1) molekula uz mērķšūnām (atpazīstattiecīgiiNKT un gļotāduasociētāsiNKT) Perphorin granzyme FASL IFNγ [4] • Paaugstina CD40L, kas veicinaDC nobriešanu • pēc aktivācijas strauji sekretē IL2, IL4, TNFα un IFNγ, veicinot Th1 un Th2 diferenciāciju • nomāc MDSC • identificētas arī IL-17+RORγt+ iNKT • iNKT š. var piemist arī regulatora (supresora) aktivitāte, nomācot DC aktivāciju autoimūnās situācijās

  12. Celulāriemehānismi/KDCs • IFN producējošas killer DCsu.c. subtipi (ganmieloīdās, ganplasmacitoīdāsDCs) variegūtcitolītiskasaktivitātessajūtotiekaisumu • varinducētarīa.š. nekrozi – pastiprinātaa.Aguzņemšana, prezentēšana T limfocītiem FasL, LT-α, LT-β [9]

  13. Celulāriemehānismi/γδT • kopāariNKT un gļ.ā.asoc. iNKTvarbūtpirmieauduhomeostāzestraucējumudetektoripirmsmakrofāgiem un tuklāmšūnām un aktivētiedzimto un iegūtoimunitāti. • piemītepitēliālovirsmutrofisms un funkcionālaplasticitāte : aktivējotiesvarlizētmērķšūnas, veicināt DC nobriešanu, regulētlokāloim. atb. tipu, būtimūnsupresoras, kāarīveicinātaududzīšanusekretējotepitēliāloš. augš. fakt. • integrēsignālus no TCR (ligandi: MHC-related mol. CD1c, vīrususglikoprot., heteromēriATPāžukompleksi, fosfoantigēni – izoprenoīduceļa (baktērijās) un mevalonateceļa (zīdītājušūnās)metabolīti), PRR (TLRs un NLRs) un NKR Perphorin granzyme FASL, TRAIL [5]

  14. Celulārie mehānismi/CD4 Th • Th1 un Th2 iedarbojasatšķirīgi: • Th1 – producējot IFNγ, stimulē NK, u.c. CTL aktivitāti • Th2 – iedarbojas uz audzējastromu, arīveicina NK aktivāciju • Th17 – IL17 veicinapirmātipaefektoro šūnu, NK un DC infiltrāciju un aktivāciju (IL-10) [9]

  15. Celulāriemehānismi/αβT CTL • Ag-specifiska un nobriedušu DC atkarīgaaktivācija • CD4 Tctizmantošospašusmehānismus, tikaiaptazīstotmērķšūnascaurpMHC II: limfomas, u.c. MHC II ekspresējošuimūnšūnuaudzēji, kāarī IFNγ varinducēt MHC II ekspresijuaudzējušūnās (asevišķasinfekcijas un iekaisumamediatoriinducē MHC II ekspresijuarīepitēlij un endotēlijšūnās). apoptoze [6]

  16. Humorāliemehānismi/autoAv • ImūnšūnasarIgkonstantorajonureceptoriemsaista Av pārklātasšūnas/molekulas un aktivē: • nobriešanu, Av-Ag kompl. internalizāciju un Ag prezentāciju – DCsFcγRI->IgG • citolīzi – NK, KDCsFcγRIIIA (CD16a)->IgG (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC), arīeozinofili, neitrofili, tuklāsš. • fagocitozi, killing – makrofāgi, monocīti(opsonizācija) FcαRI->IgA, FcγRIIB2, FcγRIIIB, FcαRI un FcγRI->IgG • degranulāciju – tuklāsšūnas, granulocītiFcεRI->IgE • endocitozi – makrofāgi, B šūnasFcα/μR->IgM un IgA • Av saistīšanās pie a.š. varbloķētaugš.f. receptorus un a.š. bojāeju (antibody dependent cytotoxicity, ADC) • IgM un IgG Av aktivēkomplementusistēmu (opsozināzija) – Av pārklāto šūnu līze (complement dependent cytotoxicity, CDC), koizraisakomplementaveidotiemembrānasuzbrukumakompleksi (MAC) • naturālās Av – polireaktīvasIgM un IgAklases Av, koproducē B1 B šūnasbez Ag stimulācijas – atpazīstogļhidrātuepitopus uz š. virsmasreceptoriem (MUC1, 4, HSPsu.c.) un glikolipīdus (gangliozīdi)

  17. Humorāliemehānismi/komplements • komplementaatkarīgā šūnu citotoksitāte – komplementaaktivēšanāssaistotaudzēju šūnu virsmasmolekulas -> C1q, C3b, iC3b vai C4b C3 komplementaelementuuzkrāšanās uz a.š. virsmas -> makrofāgu, NK, monocīt un granulocītuaktivācijacaur C1qR, CR1 vai CR3 (CD11b/CD18) receptoriem

  18. Līdzsvarafāze • audzējsnetiekpilnībāiznīcināts, bet tiekkontrolēts - izbēgšanasfenotipuselekcijasfāze: • multiplāsmielomasattīstībasstadijas • pēctransplantācijasaudzējuveidošanāspacientā no transplantantašūnām • paraneoplastiskiesindromi –varparādīties pat vairākusgaduspirmsaudzējadiagnozes un nepazūd, kamēraudzējsnavizārstēts • hronisksiekaisumskāaudzējuprogresijuveicinoša vide arimūnsupresīvu un mutagēnuietekmi • adaptīvāsim.sist. spiedienskāagresīvu, vājiimunogēnuaudzēja šūnu selekcijuveiconošsfaktors [2]

  19. Iekaisums un audzēji • Lielākādaļaaudzējugadījumusaistītiardažādiemiekaisumiem: • hroniskasinfekcijas -> līdz 20% audzēju • tabakassmēķēšana un inhalētaskaitvielas (kāazbests un silica) -> 30% • uzturafaktori -> 35% (no kā 20% audzējuslogasaistītiaraptaukošanos) • dažuautoimūnusaslimšanupacientiemirpaaugstinātsaudzēju risks • Iekaisumalomaaudzējuinducēšanā: +komplementa sistēmas elementu izdz. un antiapopt., audu remodelēšanas un migrācijas kontroles potenciāla izmantošana (IL-6, IL-11, IL-1β, TNF-α, IL-23 [8]

  20. TAMs • biežākaisimūnšūnu tips audzējamikrovidē – augstsblīvumskorelēarsliktuprognozi • atbildot uz audustresasignāliemproducē: • augšanasfaktorus • angioģenēzesfakt. • auduremodelācijasf. • iekaisumafakt. [7]

  21. Iekaisums un audzēji • audzējuizraisītsiekaisums: • onkogēniinducēiekaisumacitokīnus, hemokīnus (IL-6, IL-8, IL-1b, CCL2, CCL20) un auduremodelēšanas (MMPs) faktorus • hipoksijainducēangioģenēzes (IL-8, CXCL1, CXCL8, VEGF, un HIF1α) faktoruekspr. TAM un MDSCās. • a.š. nekrozesrezultātāizdalāsDAMPs • ievainojums, kasnedzīst – hroniskaiekaisumamediatoruklātbūtne, piem. ROS, veicina: • a.š. ģen. nestabilitāti un agresīvākufenotipuselekciju, mutagenitātiapkārtējāsnormālāsšūnās (tiešs DNS vai DNS kļūdulabošanasenzīmubojājums, DNS rekombinācijasenzīmu (AID) ekspresijasinducēšana, mikroRNSu.c. epiģenētiskoregulatoruizmainīšana) • imūnšūnufunkcijutraucēšana – imūnsupresīva vide • Metastāžuveicināšana

  22. Metastāžuveicināšana • Virzīšanās uz kapilāru (CXCR4, CCR4, CCR7, CCR9, CCR10), • endotēlijacaurlaidība, • izdzīvošanaasinsritē, • ekstravazācija, • iemājošanasveicināšana, • matriksaremodelācija (MMP2 un MMP9) [7]

  23. Audzēju kontrole vs. promocija [8]

  24. Izbēgšanasfāze • Izbēgšanasfenotipi un mehānismi: • Immunoselection – pasīvaizvairīšanās no im. atb. • apoptozes rec. FAS un TRAILR samazinātaekspr., anti-apopt. signālceļupaaugstināšana • CD46, CD55 and CD59 komplementasist. inhibitoru uz šūnu virsmasekspr. paaugstināšana, izmainītaglikozilēšana • IFNγR ekspr. zaudēšana • Ag ekspresijaspazemināšana/zaudēšana • Ag maiņa – epitopu drifts • Ag prezentācijasceļatraucējumi • Immunosubversion – aktīvaim. sist. supresija • ekspresēcitok., metabolītusuc., kasizraisatolerogēnu DC veidošanas, aktivēTregs, veicinaiekaisumu • citok., eksosomusekrēcija, kassatur MDSC aktivējošus un efektoroimūnšūnunomācošusfaktorus • apoptotiskuliganduekspresija, kasinducēimūnšūnunāvi [2]

  25. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • MDSC - producēargināzi 1 un IDO –> traucē T šūnu aktivācijai un funkcionēšanai a. mikrovidē • a. veicina MDSC rekrutēšanu, producējotcitokīnus un to aktivāciju, izdaloteksosomas – vezikulasara.š. proteīniem, mRNS un mikroRNS. [9]

  26. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • Treg – padara DC tolerogēnas, nomācaudzēju spec. efektorās T un B šūnas, producē supr. citokīnus, kasdarbojassistēmiski uz nespecifiskāsim. efektoriemu.c. [9]

  27. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • mDCs un pDCs – im. supr. citokīnu un Tregietekmēkļūsttolerogēnas un nomācaudz.spec. T limfoc. aktivāciju; izdalafaktorus, kasveicinaangioģenēzi [9]

  28. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • iNKT type 2 - arī CD1d restricted, bet arvariabliem TCR, varnomākt 1. tipaiNKTš. aktivāciju un spējukontrolētaudzējus, izdalaim.supr. citokīnus [9]

  29. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • M2 MFsirgalvenais TAM subtips, kasproducē arginazi-1, IL-10, TGFβ • Th2 citokīni IL-4, IL-13, unIL-10, inducē B šūnu aktivāciju un antivieluprodukciju, inducē M1 TAM diferenciāciju par M2 TAMs un veicinahroniskuiekaisumu • Th17 – producējot IL-23, IL-6, un TNF-α, veicinahroniskuiekaisumu • Tc2 – mazākacitolītiskāaktivitātekā Tc1 un producē Th2 citokīnus, kasveicinahroniskuiekaisumu

  30. Imūnterapija • Organismaimūnsistēmasstimulācijaatpazīt un iznīcinātaudzēju: • mazāktoksiskakāķīmij un radio terapijas • arpotenciāluiznīcināt MRD un nodrošinātizārstēšanos no audzēja • Galvenieveidi: • citokīnuterapija – nespecifiskavispārējaiedarbība uz imūnsistēmu, pielietogankāadjuvantusm, gankāvienīgoterapijasaģentu • antivieluterapija – monoklonālupretvēžaantivieluadministrācija • adaptīvāimūnterapijapretvēžavakcīnas: • Ag specifiskas • Ag nedefinētas

  31. Citokīnuterapijas • Il-2 – T šūnu augšanas un izdz. faktors: • pielieto melanomas, nieruaudzējuārstēšanā • blakusefekti: gripailīdzīgi, apjukums, slitkadūšau.c. • IL-7, IL-12, un IL-21 – tiektestētivairākosaudzējos • IFN-α – nomāca.š. augšanu, veicina Ag prezentāciju, veicinaimūnšūnucitlītiskofunkciju, nomācangioģenēzi: • pielieto CML, FnHL, ādas T š. limfomas, melnaomas , nieruaudzēju un Kapošisarkomasārtsēšanā • blakusefekti - gripailīdzīgi, ādasapsārtums, zemleikocītudaudzums, nervubojājumsu.c. • GM-CSF – stimulēmonocītu, makrofāgu un DC veidošanos no kaulusmadzeņucilmesš. • pielietojumstiektestētsdažādiemaudzējiem • blakusefekti - gripailīdzīgi, ādasapsārtums, kaulusāpes

  32. Antivieluterapija • Monoklonālas Av – biežākāa.im.ter.: • inducēpretvēžaefektus, aktivējotimunšūnuFcRs un komplementu • bloķēaudzēju šūnu augšanasreceptorus • blakusefekti – salīdzinošimaigi, alerģiskareakcija, drudzis, specifiskiatkarībā no mērķantigēna • Destrukcijasmarķieri: • Rituximab – 1997.g. non-Hodgkin limfoma, 2010.g. CLL – saista CD20 Ag uz B šūnām • Ofatumumab – 2009.g. CLL, Ag – arī CD20 • Alemtuzumab – 2001.g. CLL, saista CD52 Ag uz B un T šūnām

  33. Antivieluterapija • Aktivācijasblokatori: • Trastuzumab (Herceptin): 1998.g. krūts, 2010.g. kuņģaaudzējiem, bloķē HER2/neu augšanasfaktoru, kas uz a.š. irstipripalielinātādaudzumā • Cetuximab (Erbitux): 2004.g. kolorektālam, 2006. g. galvas un kaklaaudzējiem, bloķē EGFR augš.f.. • Bevacizumab (Avastin): 2004.g. kolorektālam, 2006. g. NSCLC, 2008.g. krūts, 2009.g. nieruvēzim un glioblastomai, bloķē VEGF endotēlijaaugš.f. – angioģenēzi. • Citasaktivitātes: • Denosumab (Xgeva): 2010. g. kaulumetDastāzēm – bloķē Rank ligand proteīnu, koproducēa.š., kasinfiltrējušaskaulus un bojākauluaudus. • Ipilimumab (Yervoy): 2011.g. melanomām, bloķē CTLA-4 T šūnu inhibitororeceptoru – samazinaTreg un paaugstina eff. T šūnu aktivitāti.

  34. Antivieluterapija • Konjugētās AV – aktīvāsvielaspiegādessistēmaaudzējos • arķīmiskuaģentu – chemolabeled: brentuximabvedotinpielieto HL, ALCL, saista CD30. • arbakteriāluvaiaugutoksīnu – immunotksīni – vēlklīniskajosizmēģinājumos • arradioaktīvuvielu – radiolabeled (RIT): IbritumomabtiuxetannHL, TositumomabnHL, kasvairsreatbild uz Rituximabterapiju • konjugētām Av arīizteiktākasblaknes

  35. Pretvēžavakcīnas • Audzēju šūnu vakcīnas • HSP-pept. vakcīnas • antigēnuvakcīnas • proteīnu, peptīdu • DNS, RNS (naked vai vector-based) • nanodaļiņunesējiparklātiar Ag • DC vakcīnas: • peptide pulsed (Ag-spec./whole tumor Ag) • DNA pulsed, mRNS pulsed (Ag-spec./whole tumor Ag) • a.š. lizātu, nekrotisku, apoptotiskua.š. pulsed • TIL vakcīnas • Ag specifisku T š. vakcīnas • anti-idiotipavakcīnas – vakcīnas Av variablaisrajonskalpokāsurogātAg, kasizraisa Ag-specifisku Av veidošanos

  36. TIL vakcīnas [10]

  37. Antigēnuspecifiskums • Ag nedefinētasvakc: • imūnsistēmatiekstimulētaarvisiemiespējamiema.š. Ag vienlaicīgi • vienlaicīgitiekpiegādātiarītolerēti Ag • naviespējamsnovērotspecifiskāsim. atb. aktivāciju • vienīgaisterapijasnovērtēšanaskritērijsirklīniskāatbilde • Ag specifiskasvakcīnas: • ļaujnovērtētterapijasefektu uz pacientaimūnsistēmu – Ag spec. T šūnu skaits, funkcionalitāte, lokācija • varizraisītjaunuizbēgšanasfenotipuatlasi, kaszaudējuši Ag ekspr. • distālasmetastāzesvarneeskpresētmērķAg.

  38. Ideālais Ag • jāspējizraisītklīniskinozīmīgaatbilde uz terapiju • jābūtimunogēnam, • specifiskiekspresētamvēžašūnās, • funkcionālinozīmīgamaudzējuattīstībā, • augstiekspresētamvisāsaudzējašūnās, ieskaitotvēžacilmesšūnas, • ekspresētamdaudzupacientuaudzējušūnās, • jānesvairākusepitopus, • jābūtlokalizētam uz šūnasvirsmas un/vaiefektīviprezentētam uz MHC molekulām

  39. Ag specifiskaterapija • Perspektīvākie Ag pēcvērtēšanaskritērijiem • CT Ag WT1 • MUC1 • vīrusu Ag LMP2 un HPV E6 E7, • a.š. spec. Ag EGFRvIII • Biežākpielietotie Ag: • NY-ESO1 – viens no imunogēnakajiemproteīniem (CT AG) • melanomas Ag – MLNA, gp100, MAGEA1-3, etc. • mut. p53, RAS • survivin, hTERT

  40. Šobrīd • Im.ter. sniegusi ~50% efektivitāti • Problēmas: • A.š. un imūnšūnuatkarīgieim. atb. supresijasmehānismi • jaunuizbēgšanasfenotipuatlase • autoimunitāteskontrole • T šūnu in vitro pavairošanasproblēmas • Aktualitātes: • pareizā Ag/Ag komplektaizvēle • pareizoadjuvantuizvēle • pareizāim. atb. tipaaktivācija • prognostiskubiomarķieruidentificēšana • ilglaicīguatmiņas šūnu veidošanās • vecumalomavakcīnuefektivitātē

  41. Jaunākierisinājumi • Ģenētiskiinžinierētas T šūnasar AG-specifiskuaugstasafinitātes TCR • Im.ter. kombinācijaar radio, ķīmij un citāmterapijām: • mieloablatīvairadiācijanovēršsupresoršūnuveidošanos un im. ter. inducētāsatbildesnomākšanu • radio un ķīmijterapijuizraisītāa.š. bojāejairimunogēna un pastiprinātinodrošina DAMP pieejamību • samazinalimfocītuskaitu, kaskonkurē uz izdz. sign. pieejamību • Presonalizētapieeja • Profilaktiskuaudzējuvakcīnu pētījumi

  42. 1. [10]

  43. 2. [10]

  44. 2. [10]

  45. 3. [10]

  46. FDA approved • Sipuleucel-T (Provenge) – Ag specifiska DC vakcīnametastātiskaprostatasaudzējuārstēšana – nozīmigipalielinadzīvildzi, bet neizārstē: • autologo DC šaktivācijaarhibrīdo proteīnu, koveidoprostatasantigēnsProstatasskābāfosfatāze un imūnostimulants GM-CSF. • nepagarinaprogresijasbrīvāperiodailgumu • nedod % izdzīvošanasuzlabojumu • dod 4.1 mēnēšus pie kopējāizdzīvošanasilguma – audzējs, kasnevienaicitaiterapijaivairsnepakļaujas • US$93,000

  47. Literatūra [1] Hallmarks of cancer: the next generation. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. [2] Immune surveillance of tumors. Jeremy B. Swann and Mark J. Smyth. J Clin Invest. 2007 May 1; 117(5): 1137–1146. [3] NKG2D and its ligands. Obeidy P, Sharland AF. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Dec;41(12):2364-7. Epub 2009 Jul 22. [4] Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L. Nat Rev Immunol. 2012 Mar 22;12(4):239-52. [5] Gammadelta T cell effector functions: a blend of innate programming and acquired plasticity. Bonneville M, O'Brien RL, Born WK. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):467-78. Epub 2010 Jun 11. [6] Cytotoxic T cells. Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC. J Invest Dermatol. 2006 Jan;126(1):32-41. Review. [7] Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion, and metastasis. Condeelis J, Pollard JW. Cell. 2006 Jan 27;124(2):263-6. [8] Immunity, inflammation, and cancer. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Cell. 2010 Mar 19;140(6):883-99. [9] Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion. Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27. Epub 2006 Sep 15. [10] Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA. Nat Rev Immunol. 2012 Mar 22;12(4):269-81.

More Related