Linfohistiocitose Hemofagocítica(HLH): suas dificuldades diagnósticas e a importância de um reconhecimento precoce.

1. Linfohistiocitose Hemofagocítica(HLH): suas dificuldades diagnósticas e a importância de um reconhecimento precoce. Larissa Caldas Gnoato Orientadora: Dra. Luciane Valdez Internato de Pediatria Curitiba, 2007

2. Introdução • A HLH é a desordem do sistema fagocítico mononuclear caracterizada pela não malignidade e proliferação histiocítica generalizada com notada hemofagocitose; • Foi inicialmente descrita em 1939 e subdividida como: • Primária ou Familiar: doença autossômica recessiva associada a mutações genéticas; • Secundária: associada a alterações imunológicas como malignidades, colagenoses, medicamentos, administração prolongada de nutrição parenteral e infecções. Mou et al, Pediatrics, 2006.

3. Epidemiologia • Forma Primária: mais freqüente na primeira infância (Henter et al, 2002); • Forma Secundária: pode acometer qualquer idade (Akcam et al, 2007); • Doença rara estimada, na Suécia, em 1/50000 recém-nascidos (Gonzalo et al, 2007); • Mortalidade de 50-63% (Mou et al, 2006); • A maioria dos casos fatais morre com 2 meses do diagnóstico, mesmo em vigência do tratamento (Gonzalo et al, 2007).

4. HLH Secundária • Mais comumente associada a infecções virais: EBV, CMV, Parvovírus B19, Adenovírus, Herpes Simples, VSR, Parainfluenza III, Vírus da Hepatite A,B e C, enterovírus e HIV (Mou et al, 2006); • Lúpus Eritematoso Sistêmico (Chen et al,2007); • Artrite Idiopática Juvenil (Chen et al, 2007); • Uso de fenitoína (Palazzi et al, 2003); • Nutrição parenteral prolongada (Palazzi et al, 2003); • Infecções bacterianas, fúngicas e parasitológicas (Fisman, 2000); • Linfomas (Fisman, 2000);

5. Imunopatologia Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerging Infectious Diseases. 2000; 6(6): 601-608.

6. Quadro Clínico Febre persistente Hepatoesplenomegalia Linfadenopatia Hemorragias Disfunção de SNC Icterícia Rash cutâneo Chen et al. J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 265-271.

7. Quadro Laboratorial Citopenia Alteração de função renal e hepática Hipoalbuminemia Hipofibrinogenemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Hiperferritinemia Alterações na Coagulação • O achado patognomônico é a presença de hemofagocitose na medula óssea; Chen et al. J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 265-271.

8. Critérios Diagnósticos HLH- 2004: • Febre • Esplenomegalia • Citopenia ≥ 2 linhagens celulares • Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia • Hiperferritinemia • Aumento dos receptores para Interleucina-2 (CD25 solúvel ≥ 2400U/mL) • Diminuição ou ausência de atividade de células natural killers • Hemofagocitose na medula óssea, líquor ou linfonodos sem evidência de malignidade • Devem estar presentes 5 dos 8 critérios diagnósticos. Gonzalo et al. Diagnostic difficulties of the Hemophagocytic Lymphohistiocytosis(HLH) Associated with the Epstein-Barr Virus. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2007; 29(3): 207-206.

9. Tratamento • Protocolo inicial segundo HLH-2004: dexametasona+ ciclosporina A+ etoposide (Chen et al, 2007); • Terapia intratecal com metotrexate e prednisolona quando há sintomas neurológicos progressivos ou achados anormais no líquor (Chen et al, 2007); • Sem o pronto reconhecimento e tratamento imediato, o processo inflamatório descontrolado culmina com infecções, hemorragias e falência múltipla de órgãos (Chen et al, 2007);

10. Objetivo • Descrever o caso de uma criança com HLH secundária à infecção, as dificuldades diagnósticas e a necessidade de tratamento precoce para sucesso terapêutico; • Comparar dados com a literatura : epidemiologia, critérios diagnósticos, achados patológicos e conduta.

11. Relato de Caso • Data do Internamento: 24/07/2007 • ID: HRSS, 1 ano 3 meses, masculino, cor branca, natural e procedente de São José dos Pinhais-PR. • QP: “Febre” • HMA: História de febre(pico 38°C), coriza hialina e hiporexia discreta há 9 dias. Sem tosse, vômito, diarréia ou outros sintomas associados. • HMP: Internamento por adenite aos 2 meses e por osteomielite hematogênica aguda em falange de mão aos 8 meses. Acompanhamento no Serviço de Infectologia do HPP pelo crescimento de Serratia em cultura de face e mãos.

12. Relato de Caso • HMF: Mãe com HAS. Trabalhou em lavoura durante a gestação. • AGO: GII/PII, gestação sem intercorrências, parto normal a termo, 3360g, chorou ao nascer, alta com a mãe. • DNPM: adequado. • CHV: Morava com os pais e 1 irmã em casa de alvenaria com 4 cômodos. Saneamento básico. Aleitamento materno exclusivo até os 6 meses. • Calendário Vacinal em dia.

13. Relato de Caso • Exame Físico de Admissão: • BEG, hipocorado, hidratado, eupnéico, afebril. • Dados Vitais: P= 7900g; FR= 30ipm; T= 36,7°C. • Oroscopia e Otoscopia sem particularidades. • Ausência de linfonodomegalia. • Ausência de sinais meníngeos. • CPP livres, MV presente e simétrico bilateralmente sem RA, ausência de esforço respiratório. • BCRNF sem sopro. • Abdômem flácido, indolor à palpação, sem visceromegalias, RHA presentes.

14. Relato de Caso • Exames Complementares na Admissão (23/07/2007): Hemograma Hb= 7,5g/dL VG=24,6% Leucócitos= 29500/mL Monócitos= 2% Linfócitos=16% Bastões=16% Eosinófilos=8% Segmentados= 58% Neutrófilos=74% Basófilos=0% Granulações tóxicas Plaquetas=738000/mL Reticulócitos=5,7% Fosfatase alcalina= 191U/L PCR=143,4 mg/dL VHS 1ªhora 97mm VHS 2ªhora 127mm Urocultura com crescimento de Escherichia coli > 105 colônias

15. Evolução • Introdução de ceftriaxona; • Piora do quadro geral; • Manutenção do quadro febril; • Linfonodomegalia em cadeia cervical anterior esquerda; • Fígado palpável a 2cm do RCD; • Baço palpável a 5cm do RCE; • Após D9 de Ceftriaxona, foi iniciado Imipenem. • D7 de Imipenem: associação de indometacina (reação hiperimume?) • 21/08/2007: alta hospitalar com encaminhamento para hematologia e reumatologia.

16. Evolução • Novo internamento em 04/09/2007 por quadro de pneumonia e derrame pleural à direita; • Urocultura com Klebsiella pneumoniae ( 60000 colônias/mL) sensível ao cefepime; • Piora progressiva do quadro; • 11/09/2007: admitido na UTI em REG, hipocorado, dispnéico, FC= 156bpm, MV diminuído em base direita, sopro tubário em terço médio de hemitórax direito, distensão abdominal importante, RHA diminuídos, perfusão >3seg, pulso filiforme, saturando 97% em máscara de O2 a 8L/min; • 12/09/2007: óbito.

17. Medula Óssea

18. Medula Óssea- 12/09/2007

19. Exames Complementares

20. Exames Complementares

21. “Hemophagocytic Syndrome in Children: An Important Diagnostic Consideration in Fever of Unknown Origin” Palazzi DL, McClain K, Kaplan S. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36: 306-312. Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, EUA

22. Revisão da Literatura • Objetivo: caracterizar a progressão das anormalidades clínicas e laboratoriais da HPS em pacientes pediátricos e enfatizar a necessidade de sua suspeita para diagnóstico em tempo oportuno; • Metodologia: revisão retrospectiva de 19 casos( 6 meninos e 13 meninas) do Texas Children’s Hospital de setembro 1991 a setembro de 2001 com <18 anos, com uma consulta anterior por doença infecciosa;

23. Revisão da Literatura Resultados: • Idade média de diagnóstico: 17,4 meses; • Mortalidade geral: 52,6%; • Razão mais comum para admissão foi febre (duração média de 19 dias após diagnóstico); • Anemia foi observada em 84,2% dos pacientes; • Infiltrados na radiografia de tórax foram encontrados em 100% dos pacientes;

24. Revisão da Literatura Resultados: • Hipertrigliceridemia foi observada apenas em 43,5% dos pacientes; • Hipofibrinogenemia foi encontrada em 61,5% dos casos; • Agentes infecciosos foram identificados em 8 pacientes; • Hemofagocitose foi encontrada em 18 pacientes ( 14 crianças com achado na medula óssea); • Muitos exames laboratoriais foram obtidos apenas após o óbito;

25. Achados clínicos dos 19 pacientes com Síndrome Hemofagocítica Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. Hemophagocytic Syndrome in Children: an important diagnostic in fever of unknown origin. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36: 306-312.

26. Revisão da Literatura • Conclusões: • Nem todos os pacientes apresentarão o total ou a maioria dos critérios diagnósticos, assim um diagnóstico em tempo oportuno será difícil; • Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia é o critério mais falho; • Por ser uma doença severa e potencialmente fatal ela necessita de reconhecimento rápido para início da terapia.

27. Dia do início ou reconhecimento das anormalidades laboratoriais • Os achados laboratoriais mais consistentes com HPS se manifestam do 6º-14º dia; Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. Hemophagocytic Syndrome in Children: an important diagnostic in fever of unknown origin. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36: 306-312.

28. Como a avaliação de um paciente com febre de origem indeterminada sugere o diagnóstico de síndrome hemofagocítica? Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. Hemophagocytic Syndrome in Children: an important diagnostic in fever of unknown origin. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36: 306-312.

29. Discussão • Associação entre HLH e infecção: • Casos esporádicos ou familiares podem ser precipitados por infecção; • HLH pode mimetizar sepse, leptospirose, hepatite, leucemia, doença vascular autoimune, entre outras; • HLH pode impedir diagnóstico precoce de doença infecciosa tratável; • O melhor entendimento da sua patofisiologia permite esclarecer as interações entre o sistema imune e os agentes infecciosos. Mou et al, 2006. Mischler et al, 2007. Schneider et al, 2003.

30. Discussão • Forte suspeita clínica sem hemofagocitose início de tratamento específico ( Gonzalo et al,2007); • Curso rapidamente fatal é responsável pelo subdiagnóstico da doença (Palazzi et al,2003); • Muitos pacientes necessitam de suporte ventilatório e drogas vasopressoras, evoluindo com falência múltipla de órgãos( Mou et al,2006); • Médicos devem trabalhar junto de patologistas e microbiologistas para reconhecimento precoce da doença(Fisman, 2000)

31. Conclusão • Razão da admissão: febre; • Apresentava febre, esplenomegalia, citopenia de 2 linhagens celulares e hemofagocitose tardia na medula óssea; • Quadro compatível com Linfohistiocitose Hemofagocítica Associada à Infecção (IAHS); • Diagnóstico difícil porque o fechamento diagnóstico foi possível apenas após o óbito; • Prognóstico acompanhou a maioria dos casos: rápida evolução para óbito com diagnóstico post mortem;

32. Conclusão • O entendimento do mecanismo imunopatológico permitirá o diagnóstico de HLH favorecendo a instituição de terapia apropriada precocemente e a melhora do seu prognóstico.

33. Referências 1) Mou SS, Nakagawa TA, Riemer EC, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis complicating Influenza A infection. Pediatrics. 2006;118: e216-e219. 2) Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, et al. Epstein-Barr Virus-Induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and X-Linked Lymphoproliferative Disease: a mimicker of sepsis in the Pediatric Intensive Care Unit. Pediatrics. 2007; 119: e1212-e1218. 3) Gonzalo DH, Rodriguez G, Marcilla D. Diagnostic difficulties of the Hemophagocytic Lymphohistiocytosis(HLH) Associated with the Epstein-Barr Virus. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2007; 29(3): 207-206. 4) Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerging Infectious Diseases. 2000; 6(6): 601-608. 5) Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. Hemophagocytic Syndrome in Children: an important diagnostic in fever of unknown origin. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36: 306-312. 6) Akcam M, Artan R, Yilmaz A, Akkaya B. An unusual cause of ascites: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Indian Pediatrics. 2007; 44: 371- 374.

34. Referências 7) Henter JI, Samuelson-Horne AC, Aricò M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002; 100:2367-2373. 8) Kuczynski AP, Cantergiani HB, Saraiva JD. Síndrome Hemofagocítica Secundária. Pediatria (São Paulo). 1998; 20(2):142-145. 9) Billiau AD, Roskams T, Van-Damme-Lombaerts R, et al. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6- and TNF-α-producing macrophages. Blood. 2005; 105(4): 1648-1651. 10) Chen HH, Kno HC, Wang L, et al. Childhood macrophage activation syndrome differs from infection-associated hemophagocytosis syndrome in etiology and outcome in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 265-271. 11) Scheneider EM, Lorenz I, Walther P, Janka-Schaub GE. Natural Killer Deficiency: a minor or a major factor in the manifestation of hemophagocytic lymphohistiocytosis?. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2003; 25(9): 680-683. 12) Marcenaro S, Gallo F, Martini S, et al. Analysis of natural killer-cell function in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis(FHL): defective CD107a surface expression heralds Munc 13-4 defect and discriminates between genetic subtypes of the disease. Immunobiology. 2006; 108: 2316-2323.