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Modalités de l’antibiothérapie initiale (48 premières heures) chez l'adulte

Modalités de l’antibiothérapie initiale (48 premières heures) chez l'adulte. Pascal CHAVANET Département d’Infectiologie, CHU Dijon LMI, EA 562, Faculté de Médecine, Dijon. H.influenzae. S.pneumoniae. 100. Staphylococcus aureus. 90. BGN. 80. 70. 60. mortality (%). 50. 40. 30. 20.

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Modalités de l’antibiothérapie initiale (48 premières heures) chez l'adulte

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  1. Modalités de l’antibiothérapie initiale(48 premières heures) chez l'adulte Pascal CHAVANET Département d’Infectiologie, CHU Dijon LMI, EA 562, Faculté de Médecine, Dijon

  2. H.influenzae S.pneumoniae 100 Staphylococcus aureus 90 BGN 80 70 60 mortality (%) 50 40 30 20 10 0 adéquate inadéquate antibiothérapie Mortalité des méningites bactériennes vs antibiothérapie antibiothérapie inadéquate => Mortalité accrue Pneumo: Arditi M, Pediatrics 1998,102:1087-97; Kellner JD Pediatr Infect Dis 2002;21:903-9 BGN: Lu CH Hosp Infect. 1998,40:27-34; Lu CH Clin Neurol Neursurg 2002;104:352-8; Lu CH J Clin Neurosc. 2002;9:533-38 H.influenzae: Mwangi I Pediatr Infect Dis J 2002;21:1042-48 Staphylo: Jensen AG Arch Intern Med 1993;153:1902-8

  3. Séquelles des méningites bactériennes vs antibiothérapie _________________________________________________ ceftriaxone cefuroxime _______________________________ Seq.auditives (%) 4 17p=0.05 _________________________________________________ Schaad UB, NEJM 1990;322:141-7 Del Rio M Lancet 1983; June4:1241

  4. Séquelles des méningites bactériennes vs antibiothérapie _________________________________________________ ceftriaxone cefuroxime _______________________________ Seq.auditives (%) 4 17p=0.05 LCR + à J2 (%) 2 12p=0.1 _________________________________________________ => but = stérilisation précoce du LCR Schaad UB, NEJM 1990;322:141-7 Del Rio M Lancet 1983; June4:1241

  5. Antibiotherapie des méningites bactériennes but = stérilisation précoce du LCR 

  6. Antibiotherapie des méningites bactériennes but = stérilisation précoce du LCR  Réduction bactérienne: 4.7 - 5 logCFU dans les 4-12 h  > 0.5 logCFU par heure

  7. AUC/CMB C/CMB T>CMB (%) 50 100 5 45 90 4.5 40 80 4 35 70 3.5 3 30 60 2.5 25 50 indice PKPD 2 20 40 1.5 15 30 1 10 20 5 5 10 0 0 0 0,8 1,3 1,4 2 ∆ logCFU/h Efficacité antibactérienneb-lactam vs CTX-R pneumococcus Méningite expérimentale PKPD Lutsar I, AAC 1997;41:2414

  8. Efficacité antibactérienneb-lactam vs CTX-R pneumococcus Méningite expérimentale PKPD T> CMB(CMI) = 95 - 100 % => Sterilisation du LCR b-lactam => perfusion continue Lutsar I, AAC 1997;41:2414

  9. Perfusion continue Conc. (mg) serum LCR Temps (h)

  10. Dose de charge Conc. (mg) serum LCR Temps (h)

  11. 100% 40 6 .75 .5 .25 0 -.2 ∆ log CFU / h 0 50 100 0 25 50 75 0 4 8 12 T>CMB (%) AUC/CMB Cmax/CMB Efficacité antibactérienneFluoroquinolonevs CTX-R pneumococcus Méningite expérimentale PKPD Lutsar I, AAC 1998;42:2650-55

  12. 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 -0,2 ∆ log CFU / h 20 vanco + Dex P<0.05 20 vanco 40 vanco + Dex 40 vanco 0 4 8 12 Clcr/CMI (CMB) Experimental meningitis Efficacité antibactérienne Vancomycinevs CTX-R pneumococcus PKPD Ahmed A AAC 1999;43:876-81

  13. concentration« lcr »

  14. concentration« lcr» ________________________________________ % passage méningé ______________________ Linezolid > 100 ? Metronidazole 42-90 Sulfamides 20-90

  15. concentration« lcr» ________________________________________ % passage méningé ______________________ Linezolid > 100 ? Metronidazole 42-90 Sulfamides 20-90 Chloramphenicol 20-66 Fluoroquinolone 20-60 Rifampicine 10-50

  16. concentration« lcr » ________________________________________ % passage méningé ______________________ Linezolid > 100 ? Metronidazole 42-90 Sulfamides 20-90 Chloramphenicol 20-66 Fluoroquinolone 20-60 Rifampicine 10-50 b-lactamines 5-20 Vancomycine 7-14 ________________________________________

  17. Ordre de grandeur des concentrations des antibiotiques dans le LCR chez l’homme concentration LCR (mg/l) m CI 95 Amoxicilline 4-6 2,9 - 40 Cefotaxime 6-8 0,8 - 18 Ceftriaxone 4-8 1 - 12 Imipenem 4 0,5 - 8 Meropenem 0,6 0,3 - 4 Levofloxacine 2-4 0,5 - 6 Moxifloxacine 1-3 0,7 - 5 Rifampicine 1-2 Vancomycine 2-4 1,4 – 8

  18. Comment anticiper l’efficacité du traitement antibiotique des méningites bactériennes ? Considération simultanée de: • la distribution des sensibilités bactériennes in vitro • La distribution des concentrations antibiotiques dans le LCR Réalisation de simulations « Monte Carlo » • Probabilité d’atteindre la cible PKPD (PAC-PKPD) • Marqueur de substitution • Probabilité de succès

  19. Pneumocoque, 2008 serum Simulations Les probabilités de toutes les valeurs possibles sont considérées simultanément Probabilité d’atteindre la cible PKPD de substitution (PAC) Évaluation pharmacodynamique virtuelle des traitements antibiotiques pour les méningites bactériennes«simulations Monte Carlo»

  20. cefotaxime 100 90 80 H influenzae ---► 70 60 N meningitidis -► 50 percentage 40 30 20 10 0 0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4 Sensibilité (mg/l) Resultats des simulations virtuelles vstraitement par cefotaxime Probabilité d’atteindre la cible PKPD de substitution (PAC)

  21. cefotaxime H influenzae ---► 100 N meningitidis -► 90 S pneumococcus -------------------------------► 80 70 60 50 percentage 40 30 20 10 0 0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4 Sensibilité (mg/l) Resultats des simulations virtuelles vstraitement par cefotaxime Probabilité d’atteindre la cible PKPD de substitution (PAC)

  22. Cefotaxime Ceftriaxone 100 90 80 percentage 70 60 50 0,5 1 2 3 concentration « lcr » (mg/l) Recherche de la concentration antibiotique minimale efficace dans le LCR Résultats des simulations virtuelles: pneumocoque vs cefotaxime « lcr » PAC (%) PKPD 3

  23. Cefotaxime Ceftriaxone 100 95 90 85 80 0,5 1 2 3 concentration « lcr" (mg/l) Recherche de la concentration minimale efficaceRésultats des simulations virtuelles: pneumocoque vs cefotaxime « lcr » PAC (%) PKPD < 2% pourcentage 3 S pneumoniae MIC ≥ 1 mg/l

  24. Objectif de concentration dans le LCR passage du cefotaxime  5 – 20% PAC (%) Cefotaxime « lcr » > 3 mg/l Perfusion continue, 70 kg, age, cl.creat. • 150 mg/kg 86% • 200 mg/kg 95% • 250 mg/kg 98%

  25. Dose de charge + perfusion continue 70 kg normorénal Conc. (mg) serum ≥ 200 mg/kg/d 50 mg/kg LCR > 3 mg/l (>97%) Temps (h)

  26. Efficacité du cefotaxime pour les méningites bactériennes Si dose de charge + perfusion continue --------------------------------------------------- Probabilité « succès PKPD » --------------------------------------------------- N. meningitidis 100% H. influenzae 100% S. pneumoniae > 98% ----------------------------------------------

  27. Probabilité d’atteindre la cible PKPDalternatives

  28. Probabilité d’atteindre la cible PKPDalternatives • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • Méningites • ------------------------------------------------------------- • PAC (%) S pneumoniae N meningitidis H influenzae • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • vancomycine 90

  29. Probabilité d’atteindre la cible PKPDalternatives • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • Méningites • ------------------------------------------------------------- • PAC (%) S pneumoniae N meningitidis H influenzae • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • vancomycine 90 • Fluoroquinolone • levofloxacine 35 97 97 • moxifloxacine 80 95 95

  30. Probabilité d’atteindre la cible PKPDalternatives • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • Méningites • ------------------------------------------------------------- • PAC (%) S pneumoniae N meningitidis H influenzae • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • vancomycine 90 • Fluoroquinolone • levofloxacine 35 97 97 • moxifloxacine 80 95 95 • Penem • imipenem 82 20 • meropenem 50 • ----------------------------------------------------------------------------------------------

  31. Antibiothérapie présomptive des méningites bactériennes Pas d’antécédent médical age > 50-60or Alcoolisme or immunodépression S.pneumoniae, N.meningitidis S.pneumoniae, N.meningitidis L.monocytogenes, H.influenzae, BGN aerobies Cefotaxime Cefotaxime + Amoxicilline Si fort risque de résistance de haut niveau aux b-lactamines + vancomycine

  32. Merci de votre attention

  33. Chez le « vrai » allergiqueà la totalité des -lactaminesméningite à pneumocoque S ensibilité Antibiothérapie de Antibiot hérapie de 2eme Antibiothérapie alternative 1ere intention intention et/ou potentielle et/ou future CMI peni =< 1 C3G, peni - A Vanco + fosfo (+rifam si Meropenem ou imipenem + dexa) fosfo Quinolone + Fosfo Linezolid CMI peni ou C3G + vanco Vanco + fosfo (+rifam si Meropenem ou imipenem + cefotax ime > 1 dexa) fosfo Quinolone + Fosfo Linezolid Ceftaroline daptomycine CMI cefotaxime > 2 C3G + vanco + rifamp Vanco + fosfo + rifam Quinolone + Fosfo Linezolid Ceftaroline daptomycine

  34. Antibiothérapie alternative et/ou potentielle et/ou future x.penem + fosfo Quinolone + Fosfo Linezolid Idem Ceftaroline daptomycine Quinolone + Fosfo Linezolid Ceftaroline daptomycine Chez le « vrai » allergique à la totalité des -lactaminesméningite à pneumocoque sensibilité Antibiothérapie de 2eme intention S Vanco + fosfo (+ rifam si dexa) CTX ≥ 1 Vanco + fosfo (+ rifam si dexa) CTX ≥ 2 Vanco + fosfo + rifam

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