1 / 103

A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerész

A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!). A szakmai gyógyszer-értékelés és –engedélyezés lépései. A kérelem benyújtása Értékelési szakasz

ophelia
Download Presentation

A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerész

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája”(érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!)

  2. A szakmai gyógyszer-értékelés és –engedélyezés lépései • A kérelem benyújtása • Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika • Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató • (Forgalomba hozatal utáni felügyelet)

  3. „Modulok” a gyógyszerengedélyezési beadványban: Indirekt szabályozás: jogszabály és szakmai szabály azt mondja meg, hogyan kell az értékelési kérelem dokumentációját benyújtani: KÖZÖS SZAKMAI DOKUMENTÁCIÓ Common Technical Document CTD A Nemzetközi Egységesítési Konferencia International Conference on Harmonisation, ICH eredménye: jelentős része az EU-ban, USA-ban és Japánban is azonos!

  4. CTD Nem része a CTD-nek, EU, USA, Japán: különböző Regionális adminisztratív adatok M1 Nemklinikai bemutatás Klinikai bemutatás Minőség össze-foglaló M2 Nemklinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nemklinikai kísérleti jelentések M3 Minőség M5 Klinikai vizsgálati jelentések

  5. CTD • Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató • Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) utóbbi kettő: rövidített és részletes: be kell mutatni a kutatás-fejlesztés logikáját is! • Modul 3: Minőség rögzítése, részletes • Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések • Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

  6. Az egyes „oldalak” értékelése

  7. A minőség értékelése Mind a hatóanyag, mind a készítmény • Gyártás • Összetétel (h.anyag: szennyezettség, kész.: komponensek) • Bomlások • Kiértékelés, indoklás, a stratégia bemutatása

  8. Gyógyszerminőség: a hatóanyag szintézise, gyártása

  9. Gyártás 3-ik ország: • Van-e gyártási engedély? • Megfelel-e a helyes gyártási gyakorlatnak? Gyártásellenőrök külföldön vagy kölcsönös elismerések

  10. Szintézis – mit veszek figyelembe 1 • Később a robosztusságot vizsgálni kell majd = a kritikus lépésekre - amelyek kihatnak a minőségre – mennyire hatnak a környezet kisebb változásai • Laborszinten sem hagyható abba addig a téma, amíg a robosztusság vizsgálatát is el nem végzik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) • pl. t, p, oldószer, reagensfelesleg és reagens-adagolási sebesség, katalizátorok…

  11. Szintézis – mit veszek figyelembe 2 Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit robosztusság szempontjából ellenőrizni, vagy pláne kontrollálni kell) • több komponens bekeverése • fázisváltás/szeparáció • pH, hőmérséklet-változás • amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul • ballaszt eltávolítása

  12. Szintézis – mit veszek figyelembe 3 • A kritikus lépésekre IPC-tervezet (in-process control: „gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) • Más most: milyen átdolgozási lehetőségek vannak • Hogyan állíthatok elő referencia-standardokat a minőségellenőrzéshez?

  13. Szintézis – mit veszek figyelembe 4 • Hol kezdődjön majd a GMP: minden bevitt anyagot értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) • Minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – pontos minőségek (nem csak hivatkozás!)

  14. Térszerkezet • Meghatározás (absz. és rel.) – de nem elég! • Értékelés: lehet-e más is szennyezésvizsg. • Racemát vagy az egyik? (kérdés, PK, PD) döntés:beszéljünk róla – hallgassuk el? citalopram – escitalopram • sztereokémiai stabilitás • ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus • ha lassú: vegyem figyelembe a PD, PK-nál mert lehet, hogy eltérő hatás vagy a toxicitási vizsg. során (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), ill. a humán klinikai vizsgálat tervezésekor

  15. Fizikai szerkezet 1 • Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK-ban jelentősége) mert • kioldódás, biohasznosulás? • feldolgozhatóság? • stabilitás? • Content Uniformity (a hatóanyag-tartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? • külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

  16. Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK jelentősége) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik a stabil, a metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Az afrikai mebendazol-példa néhány éve…

  17. Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobiusvermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ-szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol-gyógyszert 17

  18. A WHO International Pharmaceopoeia–nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt • Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak: • ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” • helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) • jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag 18

  19. Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat • Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik? • De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem! • Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá! 19

  20. Ezt az előző információt valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem vették figyelembe) A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik! 20

  21. Azaz, Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de • „csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően • a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így • hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”! (a történet vége) 21

  22. Fizikai szerkezet 3 • Szolvát/hidrát-képződés: „pszeudo-polimorfia” (kérdés: gyógyszer-forma, PK-jelentőség) • Készítményben: kioldódás-vizsgálattal nyomon követhető (széteséssel helyettesíthető ha gyorsan (!) és jól (80% pH=1,2-6.8 és 250 ml/dózis) oldódik)

  23. Fizikai szerkezet 4 • (Kérdés: gyógyszerforma), mert • pK, logP, oldhatóság=f(t, pH), oldódási sebesség=f(t, pH), de ha lényeges polimorf vagy szolvát is van: ezekből is, értékelni kell a PK-jelentőségét

  24. A minőség értékelése, 3 Hatóanyag • Gyógyszerkönyvi cikkely? (de gyártás-specifikus kell!) • Értékelés (nem re-analizis!)

  25. Hatóanyag minőségrögzítése az EU-ban • Ph. Eur. és van „megfelelőségi bizonylat” az EDQM megkapta a gyártástechnológiát és értékelte, hogy a szennyezéseket a cikkely valóban kimutatja-e? • A készítmény gyártója gyártja a hatóanyagot is: ugyanezt benyújtja az arra vonatkozó kérelemmel • Nem maga gyártja: ugyanezen alapadatokat („Drug Master File”, DMF) az alapanyag-gyártóval elküldeti a gyógyszerhatósághoz

  26. kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Szennyezésekcsoportba sorolni, indokolni kell Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

  27. Szerves szennyezések • Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük • A nem azonosított szennyezések összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kis. üzemi robosztusság után

  28. Szennyezésvizsgálati szabály • Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% • Azonosítani kell: max. napi adag1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% • Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag1 mg: 1%; 1-100 mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó

  29. Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból • Ismerni kell a napi adagokat! (kapcsolat más modullal - már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) • úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés kell! • Szerkezet-hatás (a csoportra tipikus bomlás) elemzés alapján egyes szennyezések: szigorúbb

  30. Fenacetin és egy szennyezése… 1 Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

  31. Fenacetin és egy szennyezése… 2 OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

  32. A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

  33. A minőség értékelése, 4 Gyógyszeranalitika! Toxikus bomlástermékek, 1) • acetil-szalicilsav (tudjuk?) • cefalosporánok • oxitetraciklin • PAS • zsíremulziók...

  34. Tetraciklin toxikus bomlásterméke CH3 CH3 H3C OH N-CH3 H3C N-CH3 OH OH CONH2 CONH2 HO O HO O O HO OH O O O H H epi-anhidro-tetraciklin vesepanaszok, tubuláris nekrózis, reverzibilis Fanconi-szindróma tetraciklin

  35. A minőség értékelése, 5 2) Bomlástermékek túlérzékenységi reakciói • kortikoszteroidok • penicillinek Az ampicillin-példa Svájci kórházi gy.tári vizsgálat

  36. Kortikoszteroid-fehérje reakció CH2-OH C=O HC=O C=O H2N H2N ox. CH- emberi fehérje arginin-reziduuma kortiko-szteroid a kondenzátumként keletkezett módosított fehérjét az immunrendszer „idegennek” tekinti és ellenanyagot termel ellene

  37. Az ampicillin-példa • Magyarország, a 80-as évek eleje. A (budapesti) Gyermekklinika jelzi, hogy (bolgár) Ampicillin-injekció beadása után felszökik a gyermekek láza. Ezt korábban angol hasonló injekciók esetében nem tapasztalták. • ? • Az OGYI-ban HPLC-vizsgálat, forgalomból való kivonás, nemzetközi vita (megnyertük), stb. • Mi történt?

  38. Aminopenicillin-bomlástermék, mint „előhívó” (eliciting) antigén • Az egyik penicillin béta-laktámja reagál másik penicillin oldalláncán lévő aminocsoporttal, ennek béta-laktámja újabb aminocsoporttal stb. • Így oligomerek (n = 4-8) jönnek létre) • (Milyen kötések keletkeznek?) • Ezek ugyan még kis molekulák antitestképződéshez, de már meglévő (bomlatlan penicillin esetében klinikai reakciót nem okozó) antitestekkel reagálnak, s anafilaktoid reakció (egyik tünete: láz!) jelentkezik -CO-NH-, azaz peptid!

  39. Ampicillin-oligomerizáció C=O HN

  40. Svájci kórházi gyógyszertári vizsgálat • Hogyan adjuk be a betegnek a penicillin injekciót? • Orvosi hozzáállás: „úgyis kap infúziót, minek kellene kétszer is megszúrni?” • Két csoport: a) a penicillin injekciót nagyobb mennyiségű (0,5 – 1 liter) infúziós oldatba (főleg glükóz), előző nap elkészítve, éjjel hűtőszekrényben, másnap 37 oC-ra felmelegítve b) a penicillin injekciót bóluszban vagy max. 20 ml-es, frissen készült gyors infúzióban • Szignifikánsan kevesebb „penicillin-allergia” a b) csoportban!

  41. Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: • kerülendő! benzol, klóretánok… • limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… • kevéssé toxikus • Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

  42. Oldószermaradvány, példák • Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) • Mezilát gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén • (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

  43. Toxikus nehézfém katalizátorokból Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) • Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) • Kis biztonsági kockázat • Nincs lényeges kockázat

  44. Toxikus nehézfém-limitek Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás • 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm • 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit • kísérleti üzemi mintából • A gyógyszeralkalmazás ismeretében

  45. Hatóanyag-stabilitás • Specifikus analitikai módszer kell… • …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: • „Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása, 60 oC, 75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) • Gyorsított • Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

  46. Gyorsított hatóanyag-stabilitás • Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 oC, 75% RH, 6 hónap • Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH# -különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlás játszódik le, mint szobahőmérsékleten!

  47. A minőség értékelése, 2 Összetétel Megadták? (Mennyiség és minőség) “Nem mindegy az magának?” Drazséfesték mennyisége A TSE-sztori! Tejcukor, búzakeményitő...

  48. 30 évvel ezelőtt, egy magyar gyógyszergyárban… • Beadvány: a drazsé segédanyag-összetétele (kvantitatív) mintha más lenne a dokumentáció különböző részeiben (bevezető, minőség, gyógyszerforma, gyártás…) • Beszéljük meg a gyárral… • MEO: lehetetlen… tényleg… beszéljünk az üzemmel… • Üzemvezető: lehetetlen… tényleg… beszéljünk a gyógyszerész-termelésirányítóval… • Termelésirányító: lehetetlen.. Tényleg… de menjünk le… • Drazsémester: „Hát nem mindegy az magának? Én naponta megvizsgálom kézzel, s megmondom, miből kell még bele egy kevés! Azért vagyok drazsémester, ezt nem tudja mindenki…” • (GMP, bioegyenértékűség, oh!)

  49. A ’80-as évek elején • OGYI Kémiai osztály: oldjuk le 1-1 drazséról a festéket, s állapítsuk meg a mennyiségét, vajon mekkora a szórás ugyanazon drazsé egyes gyártási tételei között? • 200-szoros eltéréseket is találtunk!

  50. Készítmény • Gyógyszerészi fejlesztés (a h.a. fiz.-kém. sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma-optimalizálás bemutatás) • „Design space”: biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők

More Related