Studio Randomizzato di Fase II per la valutazione di un approccio

1. Proponente: Modulo Lombardo PSOGI • Centro Coordinatore: • A.O. Sacco, Milano • Centri Partecipanti: • A.O.Manerbio (BS) • Fondazione San Raffaele (HSR) • HumanitasGavazzeni,Bergamo • IRCCS Multimedica, Milano • Istituto Clinico Humanitas, Rozzano • Istituto Europeo di Oncologia (IEO) • Istituto Nazionale Tumori, Milano Studio Randomizzato di Fase II per la valutazione di un approccio di revisione chirurgica sistematica, associata a chemio-ipertermia intraperitoneale ed eventuale chirurgia citoriduttiva, versus follow-up standard in pazienti ad alto rischio di sviluppare carcinosi peritoneale da carcinoma colo-rettale. Desenzano, 11 maggio 2012

2. DISEGNO DELLO STUDIO Adenoca colo-rettale. Intervento curativo. No M a distanza. Fattori di rischio per PC. FASE I ARRUOLAMENTO OSSERVAZIONE PRE-RANDOM CT sistemica adiuvante (3-6 mesi) Follow-up (3-6 m.). Re-stagingneg. per PRO FASE II ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO Il paziente accetta la randomizzazione ? SI NO RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS FASE III TRATTAMENTO FOLLOW-UP Follow-up Follow-up

3. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI • intervento chirurgico sul primitivo • CRITERI DI INCLUSIONE • 1. Adenocarcinoma colo-rettale; • 2. intervento curativo (assenza di residuo macroscopico di malattia); • 3. presenza di almeno un fattore di rischio per PC: • carcinosi peritoneale limitata e completamente resecata ; • metastasi ovariche; • tumore primitivo pT4a e pT4b; • tumore perforato nella cavità addominale; • citologia positiva sul liquido peritoneale. • CRITERI DI ESCLUSIONE • 1.metastasi epatiche o extra-epatiche; • 2. anamnesi positiva per nplnegli ultimi 3 anni, tranne CA basocell. cutaneo.

4. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI 2. Chemioterapia sistemica adiuvante CRITERI DI INCLUSIONE 1. Trattamento adiuvante: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX +/- farmaci biologici; 2. durata CT >3 mesi e ≤ 6 mesi. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. evidente progressione di malattia in corso di sCTadiuvante.

5. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI 3. re-stagingpre-randomizzazione CRITERI DI INCLUSIONE 1. intervallo >3 mesi e ≤ 6 mesi dal termine della sCT adiuvante ; 2. età ≥ 18 anni e < 71 anni; 3. buone condizioni generali (ECOG<2); 4. consenso informato. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. progressione di malattia al re-stagingclinico-strumentale; 2. CEA, CA19.9 elevati; 3. alterata funzionalità cardiaca, renale, ematopoietica e polmonare.

6. RANDOMIZZAZIONE STRATIFICAZIONE • PC limitata; • metastasi ovariche: • (incidenza attesa di PC recidiva >60%) • tumore in stadio pT4a/b; • T perforato nella cavità peritoneale; • citologia liq. peritoneale positiva. • (incidenza attesa di PC recidiva <40%) RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Ann Surg2011;254:289

7. Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT” Il paziente accetta la randomizzazione ? SI NO RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Sopravvivenza Sopravvivenza Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento (modello di Cox) Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263

8. PROCEDURE OPERATIVE (braccio sperimentale) • ESPLORAZIONE CHIRURGICA SISTEMATICA di tutte le superfici peritoneali; • ammesso sia l’approccio laparatomico che laparoscopico; • HIPEC ad addome chiuso con cisplatino (25 mg/m2/Lt) e mitomicina-C (3.3 mg/m2/Lt); durata 60 min; temperatura 42.5°C; • HIPECin tutti i pazienti (anche se non carcinosi macroscopica); • procedure di peritonectomia e resezioni viscerali, ove necessario per la citoriduzione macroscopicamente completa in aree di PC manifesta.

9. CONSIDERAZIONI STATISTICHE • DISEGNO: fase II randomizzato 1:1 multicentrico • END-POINT PRIMARIO: overallsurvival dalla randomizzazione • END-POINTS SECONDARI : - progression-freesurvival - fattori prognostici - morbilità/mortalità operatorie • POTENZA: 80% con significatività = 10% (test a 1 coda) • HAZARD RATIO: 0.5 (sopravv. 5 aa25% [controllo] vs. 50% [gr.di studio]) • PERIODO DELLO STUDIO: 5 anni + 2 di follow-up • DIMENSIONI: 70 pazienti (35 gr. sperimentale + 35 gr. controllo)

10. CONTATTI diego.foschi@unimi.it marcello.deraco@istitutotumori.mi.it

11. RANDOMIZZAZIONE Il paziente accetta la randomizzazione ? SI NO RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS • STRATIFICAZIONE: • PC limitata e meta ovariche (incidenza attesa di PC recidiva >60%) • tumore in stadio pT4a/b; presentazione di emergenza con sanguinamento o lesioni ostruttive (incidenza attesa di PC recidiva <40%) Ann Surg 2011;254:289 Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT” I pazienti che rifiutano la randomizzazione ed esprimono la propria preferenza per una delle due opzioni, saranno comunque inclusi nello studio e costituiranno due gruppi separati . I dati prospetticamente raccolti nei pazienti randomizzati e non randomizzati, permetteranno di valutare la validità esterna dei risultati ottenuti sui primi, in base alla stabilità di tali risultati sui secondi. Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263

12. Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT” Il paziente accetta la randomizzazione ? SI NO RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento nei pazienti randomizzati e nei pazienti NON randomizzati (analisi multivariata mediante modello di COX) Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263

13. RANDOMIZZAZIONE STRATIFICAZIONE • PC limitata • metastasi ovariche • (incidenza attesa di PC recidiva >60%) • tumore in stadio pT4a/b; • T perforato nella cavità peritoneale; • citologia peritoneale positiva • (incidenza attesa di PC recidiva <40%) RANDOMIZZAZIONE Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Ann Surg2011;254:289