Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina

1. TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología ClínicaHospital de Clínicas, Facultad de Medicina Cefa, 2008

2. Cirugía Radioterapia T. sistémico TRATAMIENTO DEL CANCER interdisciplinario

3. Tratamientos sistémicos del cáncer • 60-70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

4. neo-adyuvancia conservación de órganos adyuvancia curativo Paliativo a/v curativo prevención Enf local/regional Presunt sano Enf diseminada QT concurrente con RT Papel de los Tratamientos Sistémicos Cirugía/RT

5. 1890 1896 1941 2007 WW II 1956 1997 Toxina de Coley: Comienzos de la inmuno-terapia Curación del primer cáncer diseminado: coriocarci-noma Rituximab: Comienzo de la “era” de las terapias moleculares Huggins: Orquiectomía en ca. próstata Beatson: Comienzos de la hormono-terapia Breve historia de los tratamientos sistémicos del cáncer

6. Tratamientos sistémicos del cáncer • Endocrinoterapia • Quimioterapia • Terapias dirigidas contra blancos moleculares • Inmunoterapia • Terapia génica • Radioisótopos (Ej: tratamiento con131I del cáncer de Tiroides)

7. Endocrinoterapia • Tumores hormonodependientes • Mama • Próstata • Endometrio • Hormonas implicadas • Estrógenos • Andrógenos

8. Factores de transcripción Hormonas esteroideas sexualesMecanismo de acción • Unión a receptores intracelulares específicos • RE • RA

9. Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral • Supresión de la producción hormonal • Bloqueo de los receptores hormonales

10. Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral • Supresión de la producción hormonal • 1- ooforectomía (premenop), orquiectomía • - quirúrgica • - radiante • - agonistas LH-RH 2- inhibidores aromatasa (postmenopáusica)

11. Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral • Bloqueo de los receptores hormonales • - antiestrógenos: Tamoxifeno • - antiandrógenos: esteroideos (ciproterona) • no esteroideos (flutamida)

12. Expresión Tumoral de los Receptores Hormonales • Cáncer de mama • RE+ aprox 70% • RP: indicador de un RE funcionante • RE+RP+ aprox 40% • Cáncer de próstata • RA+

13. RE y RP: factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia • % Respuestas • RE+ RP+(40%) 50% - 80% • RE+ RP- (25%)  30% • RE- RP- (30%) < 10%

14. Quimioterapia

15. antimetabolitos Inhibidores de topo-isomerasa Alquilantes Sales de platino antimicrotúbulo Agentes QuimioterápicosClasificación según su Mecanismo de Acción nucleótidos ARN proteínas - Ciclo dependientes - Fase inespecíficos o específicos

16. antimicrotúbulo antimetabolitos Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

17. Agentes que causan daño directo del ADN • alquilantes CICLOFOSFAMIDA • sales de platino CISPLATINO • inhibidores de la topoisomerasa • Topo II • ANTRACICLINAS • ETOPOSIDO • Topo I • ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT11 (irinotecan)

18. Antimetabolitos • Inhibidores de enzimas claves en la síntesis de purinas o pirimidinas • - 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa) • Capecitabina • - METOTREXATE (DHFR) • Análogos de bases • - GEMCITABINA

19. Agentes antimicrotúbulo • Alcaloides de la vinca • - VINCRISTINA • Taxanos • - PACLITAXEL • - DOCETAXEL

20. Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor II- Características del tratamiento III- Características del paciente

21. Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia • I- Características del tumor • fracción de crecimiento • resistencia a drogas (heterogeneidad celular) • tiempo de evolucióntratamientos previos

22. Sin tratamiento Masa de 1 cm (1g) Recidiva clínica 109 106 Masa de 1 mm (1mg) Tratamiento no curativo resistencia Tratamiento curativo Cinética del Crecimiento Tumoral

23. Mecanismos • 1- Resistencia a una droga • - en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico • - alteración del metabolismo de la droga • - de la reparación del daño o de la tolerancia al daño • - modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc) Resistencia a Drogas • Primaria o Secundaria

24. Clasico: Fenotipo MDR1 Glicoproteína-P membrana celular citoplasma citotoxina 2- Resistencia a Múltiples Drogas • Otros: • - MRP (multidrug resistance protein) • - Alteración de mecanismos de apoptosis • -etc

25. Eficacia de la Quimioterapia VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR • 1- Cánceres quimiocurables • Coriocarcinoma • Tumores germinales testiculares • LLA del niño • Enf de Hodgking • Algunos LNH

26. Tipo de tumor y eficacia de la quimioterapia • 2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida) • Adenocarcinoma de mama • Adenocarcinoma de ovario • Cáncer de pulmón a células pequeñas • 3- Cánceres en general quimioresistentes • Melanoma • Adenocarcinoma de riñón

27. Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia • II- Características del tratamiento • Mono vs Poliquimioterapia • Dosis • Frecuencia de administración

28. Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia • III- Características del paciente • Estado general • Edad • Comorbilidades

29. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el crecimiento y progresión tumoral

30. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Receptores de Factores de Crecimiento • Tirosino-Kinasas que forman parte de las vías de transducción de señales entre los receptores de membrana y el núcleo • Proteínas relacionadas con la angiogénesis • Proteínas antiapoptóticas , etc.

31. Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de Crecimiento • Agentes anti-EGFR • Agentes anti- erbB2/HER2

32. Her2 erbB2 Her3 erbB3 Her4 erbB4 EGFR erbB1 EGFR y erbB2/HER2 forman parte de la familia erb

33. Expresión de EGFR en los tumores más frecuentes TUMOR PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR PRONÓSTICO Cabeza y cuello 80-100% Pobre CBP cels. no pequeñas 40-80% Pobre Colon 25-77% Pobre Mama 14-91% Pobre

34. Cetuximab (Erbitux®) Gefitinib (Iressa®) Erlotinib (Tarceva®) Proliferación X Inv. y metástasis Angiogénesis Mecanismos de inhibición de EGFR Membrana plasmática Núcleo

35. Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20-25% de las pacientes con cáncer de mama Inhibición de erbB2/HER2 • AcMo anti Her2: Trastuzumab(Herceptin®) • Trastuzumab: Util en las pacientes con tumores Her2 +++

36. Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene el gen de fusión abl-bcr Agentes contra otras TK IMATINIB (Glivec®) STI571 • Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de - Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22 (Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit

37. Imatinib: 50-70% respuestas QT: 5% respuestas 2000 2003 GIST M1 Primer paciente tratada con Imatinib Disponible y aceptado a nivel mundial IMATINIB (Glivec®) • Aprobado como monodroga para el tratamiento de: - LMC (LLA Cr. Filadelfia+) - GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit + • Administración diaria v/o • Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos

38. Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis Inhibidores del receptor de VEGF Ej: Sunitinib Sorafenib Bloqueo de la producción de VEGF Ej: inhib de m-TOR AcMo contra VEGF Ej: Bevacizumab cél endotel Celula tumoral Cél tumoral Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de las células endoteliales bloqueando la angiogénesis Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003

39. BEVACIZUMAB (Avastin®) • AcMo anti VEGF • Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico • 1er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano • Administración i/v cada 15 días • No requiere test previo

40. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica • Mayor especificidad sobre las células tumorales. • Buenos resultados y excelente tolerancia • Alto costo • La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

41. Selección del Tratamiento Sistémico • Depende del - tipo de tumor - extensión lesional - factores predictivos • Basado en los resultados de ensayos clínicos (empírico) • Tomando en cuenta las características (Edad, estado general, comorbilidades) y preferencia del paciente bien informado

42. Gracias!!!

43. Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC LMC LMC IMATINIB (Glivec®) STI571

44. ANGIOGENESIS

46. IMATINIB (Glivec®)

47. Respuestas SV Md 45% 20,3 m 35% 15,6 m BEVACIZUMAB (Avastin®) • AcMo anti-VEGF • Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV (Europa) para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1 IFL + Bevacizumab n = 813 CCR E. IV 1ª línea R IFL * p0.05 • Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio en SV en el cáncer humano • Administración i/v cada 15 días • No requiere test previo N Engl J Med 2004, 350:2335

48. Respuestas SV 2 a 63% 51% CHOP 76% * 62% * R-CHOP * p0.05 RITUXIMAB (Mabthera®) • AcMo anti-CD20, administración i/v semanal, previa determinación de CD20 por IHQ o CF • Empleado: • Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente CD20 + en recaída 50% respuestas • En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+) J Clin Oncol 1998, 16:2825 N Engl J Med 2002,346:235

49. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica • Buenos resultados y excelente tolerancia • Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría • La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

50. Log Nº Células 1 kg 12 1 cm (1 g) 9 Fase clínica 6 Fase pre clínica 3 0 Tiempo Cinética del Crecimiento Tumoral