III - LA PROPHYLAXIE DES ANOMALIES CONGENITALES

1. III - LA PROPHYLAXIE DESANOMALIES CONGENITALES A) La prophylaxie primaire → aborde les causes B) Conseil génétique: préconceptionel, prénatal, postnatal C) La planification de la grossesse: • préférable avant 35 ans • en état de santé • supplémentation de l’acide folique (800μg/j) • 1-2 mois avant de la conception et 2 mois après laconception.

2. III - LA PROPHYLAXIE DESANOMALIES CONGENITALES D) La connaissance et l’évitement des facteurs tératogènes: • - Vaccination antirubéolique des jeunes femmes; • - Le contrôle du diabète sucré ou de l’épilépsie; • - l’évitementles boissons alcooliques; • - Le renoncement aux cigarettes; • - l’évitement de n’importe quel medicament; • - l’évitement des irradiations diagnostiques. E) La prophylaxie secondaire F) Diagnostic prénatal / screening néonatal précoce

3. IV - LA PROPHYLAXIE DES MALADIES GENETIQUES C’est l’ensemble des mesures pour : La connaissanceet évitement des causesdes maladies génétiques Le dépistage des familles et personnes avec risque génétique élevé Le diagnostic précocedes personnes malades.

4. LES DIRECTIONS DE LA PROPHYLAXIE DES MALADIES GENETIQUES A) Prophylaxie Primaire = l’évitement de l’apparition des maladies génétiques. (a) La prophylaxie de l’apparition et/ou transmission des mutations. (b) La prophylaxie de l’apparition de la maladie chez personnes saines mais avec prédispositiongénétique pour maladie. B) Prophylaxie Secondaire = le dépistage précoce de la maladie (c) la prévention de la naissance d’un enfant avec un génotype anormal chez couples avec risque génétique augmenté. (d) la prévention des manifestations des maladies génétiques ou des complications chez un enfant avec une maladies génétique.

5. A) LA PROPHYLAXIE PRIMAIRE 1/ La prévention de l’Apparition des mutations • La connaissance et l’évitement des agents mutagènes. • La majorité des mutations sont spontanées → des erreurs de laréplication ou distribution des chromosomes → la fréquence ↑ avec l’age • Diminution de l’âge reproductif : • femmes → < 35 - 38 ans → risque ↑ enfants avec s. Down; • hommes → < 45 ans → risque ↑ enfants avec mutations génique (ex. neurofibromatose 1; achondroplasie).

6. A) LA PROPHYLAXIE PRIMAIRE La prévention de la Transmission des mutations Conseil génétique → évaluation du risque génétique; Le diagnostic pré-symptomatique (avant la reproduction) chez personnes saines qui ont des mutations dominantes qui se manifestent tardivement (ex. ADPKD= la maladie polychistique rénale des adultes avec transmission AD); Le dépistage des hétérozygotessains (qui ont des mutations récessives) → Na + Na = 25% enfants malades; L’évitement des mariagesconsanguins → ↑ fréquence de la rencontre des hétérozygotes. U.M.F IAŞI

7. A) LA PROPHYLAXIE PRIMAIRE 2/ La prévention de l’apparition des maladies auxpersonnessainesavec Prédisposition génétique. • La connaissance des facteurs génétiques (gènes) qui déterminent la PG → recherche; • L’identification des personnes saines avec PG ex.: • L’identification des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 → PG pour cancer du sein; • La preuve de l’hyperglycémie provoquée en DZ. • L’évitement des facteurs environnementaux qui transforment la PG → maladie.

8. B) LA PROPHYLAXIE SECONDAIRE 1/ La prévention de la Naissance d’un enfant avec génotype anormal – chez couples avec risque génétique ↑, par: • contracéption volontaire (temporaire/définitive) ± adoption • la fécondation in vitro (FIV) ← donneurs de gamètes, • diagnostic préimplantatoire, • screening et diagnostic prénatal.

9. B) LA PROPHYLAXIE SECONDAIRE 2/ La prévention des MANIFESTATIONS ou COMPLICATIONS de la maladie chez un enfant né avec une maladie génétique, par: • screening néonatal → le dépistage précoce des nouveau- nés avec génotype anormal mais sans signes cliniques de maladie en période néonatale (ex., phénylcétonurie); • diagnostic postnatal précoce; • diagnostic pré-symptomatique.

10. CG = processus de communication par qui les patients et leurs parents avec risque pour une maladie génétique sont informés et conseillés regardant : - la maladie et ses conséquences, - les voies par quoi la maladie peut être ammeliorée ou evitée, - la probabilité (RISQUE) de l’apparition ou transmission de la maladie dans la famille. Le patient / la famille sont aidés Pour comprendre: la maladie: diagnostic, évolution, les possibilités de soin; la nature génétique - mode de transmission, la gravité de la maladie et le risque de récurrence; les options et les alternatives reproductives; Pour prendre une décision informée; Pour avoir la meilleure correction de la maladie/ risque génétique C) LE CONSEIL GENETIQUE (CG)

11. D) LE SCREENING DESMALADIES GENETIQUES • Screening génétique • L’identification dans une population d’une maladie ou un génotype anormal (qui ne se manifeste pas cliniquement), • Nécéssite des méthodes simples, rapides, moins chères mais avec une sensibilité augmentée, • Permet le DEPISTAGE des personnes apparement saines qui probablement ONT la maladies.

12. D) LE SCREENING DESMALADIES GENETIQUES • Les tests de screening : • Ne posent pas le diagnostic de maladie • Maisidentifient un groupe populationnel, a qui on devrait faire des tests diagnostiques • Objectifs : • La prévention des processus pathologiques (dgn+trtm); • Pour prendre une décision reproductive informée

13. D) LE SCREENING DESMALADIES GENETIQUES • Screening de la population: • Prénatal: ATN, sdr. Down; • Néonatal: phénylcétonurie; hypothyroidie congénitale. • Postnatal: personnes saines qui ont des mutations: • - hétérozygotes (Na ou X NX a) pour une maladie récessive fréquente (thalassémie, mucoviscidose; dystrophie musculaire Duchenne, etc); • - dans futur → l’identification de la susceptibilité individuelle aux maladies communes (médecine prédictive).

14. D) LE SCREENING DESMALADIES GENETIQUES • Screening familial: • Le dépistage précoce de la maladies aux parents sains de degré I – IId’un malade, pour prévenir l’apparition de la maladie ou pour prendre une décision reproductive informée • présymptomatique (ADPKD; hypercholestérolémie familiale, maladie Huntington; cancer de sein ou côlon); • Personnes saines avec des an. chromosomiques équilibrées; • hétérozygotes en maladies récessives (mucoviscidose; dystrophye musculaire Duchenne)

15. E) LE SCREENING PRENATAL • L’identification des Grossesse avec risque génétique / malformatif ↑ • Doit être suivi par l’application des méthodes de diagnostic invasives, qui ne peuvent pas être utilisésàtoutesles grossesses (risque d’avortement précoce ↑). • PRINCIPE: déterminer la concentration des marqueurs biochimiques foetauxdans sérum maternel + écographie foetale → pour le dépistage des foetus avec: • anomalies du tube neural (ATN), • syndrôme Down (et autres aneuploïdies).

16. F) LE SCREENING PRENATAL DU SDR. DOWN (SD) • INDICATION: chez grossesse avec âge > 35 ans (risque~ 3‰). • Mais: • seulement 5% des grossesses sont aux femmes avec âge >35 ans • seulement 25-30% des enfants avec SD ont des mères avec • âge >35 ans • Nécessite une extension des SPN à toutes les grossesses

17. F) Le screening sérique pour Sdr. Down a 16 semaines de grossesse. • TRIPLE TEST (TT): • AFP ↓ - baisses de 25%, • E3u ↓ - baisses de 25%, • HCG ↑ - se double. • TT est positifdans~ 5 % des grossesses

18. F) Le screening sérique pour Sdr. Down a 16 semaines de grossesse. • Aux grossesses avec test positif → obligatoire AMNIOCENTESE → FISH interphasique et/ou caryotype. • Test faux positifdans 5% des grossesses → foetus normal; • Les valeurs des marqueurs sont influencés par: • l’âge de grossesse, le poids de la grossesse, la gémélarité etc.. • Test faux negatifdans 5% des grossesses → foetus avec SD.

19. F) Le screening sérique pour Sdr. Down a 16 semaines de grossesse. • La patiente doit savoir que: le triple test est seulement un test de screening et NON un dediagnostic • Les valeurs normales DIMINUENT la probabilité que le foetus soit trisomique, mais N’EXCLUENT PAS totalement le SD (!!!) • Le diagnostic CERTAIN peut être établit seulement par amniocentèse et l’analyse cytogénétique • Le triple test identifie seulement 60% des enfants avec SD

20. F) Le screening sérique pour Sdr. Down a 16 semaines de grossesse. • Les performances du triple test (60% SD) peuvent augmenter a 70% si est déterminé un quatrieme marqueur: l’inhibine A (↓) ou béta-HCG (↑) = quadruple test (QT) • L’application des tests de screening (TT ou QT) à 16 semaines de grossesse + 3 semaines pour caryotype → une période longue d’attente et d’anxiété !!!

21. G) Le screening sérique pour Sdr. Down a 12 semaines de grossesse. • Détection précoce par double test: • PAPP-A (la protéine plasmatique A associéeà la grossesse) ↓ • béta-HCG (sous-unité béta libre de l’HCG) → ↑; détecte 60% des grossesses avec SD. • Les résultats peuvent être ameliorés par la détection: • D’autres marqueurs sériques: l’inhibine A; AFP; E3u • marqueur sonographique: la clarté nuquale ≥ 3 mm: • TEST INTEGRE = {PAPP-A + βHCG + inhibine A+ AFP + uE3} • + clarté nuquale → détection de 80% , avec 3% faux positif

22. G) Le screening sérique pour Sdr. Down a 12 semaines de grossesse. • Détection précoce (trim. I) a • Des avantages psychologiques • Des désavantages: frais augmentés. • Le fait que: • ¾ des cas de SD sont nés par grossesse jeunes (!) • Le test integré détecte 80 % des cas • sont des arguments forts pour la généralisation du test à toutes les grossesses.

23. phénylcétonurie L’hypothyroïdie congénitale, La galactosémie, L’hyperplasie congénitale surrénalienne. mucoviscidose, hémoglobinophaties, dystrophie musculaire Duchenne, la déficience en α-1-antitrypsine – maladies qui NE peuvent PAS être traitées, seulement ameliorées + conseil génétique et DPN. Pour MALADIES MONOGENIQUES: fréquentes, qui ne peuvent pas être diagnostiquées clinique a la naissance, qui ont des conséquences sévères, qui ont un traitement coûteux H) LE SCREENING NEONATAL

24. H) SCREENING NEONATAL POUR PHENYLCETONURIE (PKU) • PKU - maladie RA, • fréquente (1:13.000 n.n), • Produite par la déficience de phénylalanine-hydroxylase → • ↑ concentration plasmatique de phénylalanine et de phénylpyruvate („phénylcétone”), • ↓ tyrosine. • La maladie NE peut PAS etre identifiée clinique dans les premiers mois de vie. • Sans traitement → RM profond • Le RM peut être prévenu par une diète pauvre en phénylalanine, dans les premières semaines de la vie → le niveau sérique de la phénylalanine presque normal.

25. H) SCREENING NEONATAL POUR PHENYLCETONURIE • Le dosage de la phénylalanine dans une goutte de sang (spectrophotométrie ou le test Guthrie) • Tests positifs → DIAGNOSTIC: le dosage quantitatif de la phénylalanine et tyrosine dans le plasma. • La sensibilité du test = 95%; spécificité = 100%

26. I) LE DIAGNOSTIC PRENATAL • acte medical complexe, qui permet le dépistage du foetus de nombreuses anomalies congénitales et maladies génétiques • Assure l’évitement de la naissance d’un enfant avec une affection génétique ou malformative grave • Les techniques de DPN sont coûteuses, invasives (risque pour avortement) mais les bénéfices sont grands

27. TECHNIQUES DE DIAGNOSTIC PRENATAL

28. BIOPSIE DE VILLOSITES CHORIONIQUES S 10 - 12 G Risque avortement 2% AMNIOCENTESE S 15 -17 V Risque avortement 0,5-1% CORDOCENTESE S 17 - 40 G Risque avortement2-3%