Over Fonksiyonlarının Kemoterapiden Korunması ve Gamet Kriyopreservasyonu

1. Over FonksiyonlarınınKemoterapidenKorunmasıveGametKriyopreservasyonu Dr. B. Pınar Göksedef FatihKamuHastaneleriBirliği HasekiEğitimveAraştırmaHastanesi KadınDoğumKliniği

2. Giriş 1/350-20 yaşaltıkansertanısıalmış. • Pediatrikgrubun %80’I 5 yılyaşıyorveçoğunluğundakürsağlanıyor. • 2015- 1/250 erişkinkanser • 20-34 yaşlarıarasında 1/570 kişikansertedavisialmış. • Kansertedavisinin over fonksiyonuvereprodüktifsonuçlarıetkilemesisözkonusudur. Henderson ve ark. Childhood Cancer Survivors. Pediatrics 2010

3. Kansertedavisisonrası • Akut over yetmezliği: %6.3 • Cerrahiolmayanprematürmenapozkardeşlerineoranla 13 katdahafazla (%8 vs %0.8) • Spontangebelikoranlarıdüşük (RR 0.81, 95% CI, 0.73-0.90). • Klinikinfertilitedahayüksek (RR 1.48, 95% CI 1.23-1.78) • İsteğebağlıabortusyüksek Green DM, et al. CCSS, J ClinOncol 2009

4. KEMOTERAPİ VE OVERLER • GranülozaveTekahücrelerineetkidahafazla. • Normal ya da hafifçeazalmış primordial folliküller • Büyükölçüdeazalmışmatürfolliküller. • Kortikalfibrozvedamarhasarı.

5. KEMOTERAPİ VE OVERLER • Alkilleyiciajanlar • Bazçiftlerinideğiştirerek DNA cross linklerive DNA sarmalindekırıklar • Siklusbağımsızmekanizmaile hem primordial foliküllere hem de matürfolikülleretkilenir • Etkileryaş, dozveilaçbağımlıdır. • Klinikteamenore, yüksek gonadotropin seviyeleri.

8. TEDAVİ ÖNCESİNDE; • Gonadotoksiktedaviileilgilibilgilendirilmeli! • Fertiliteninkorunmasıvegebelikiçinseçeneklersunulmalı. • Yönetimbireyselleştirilmeli. • Multidisiplinertakımçalışmasıplanlanmalı (Reprodüktifendokrinolog, onkolog, embriyolog, ürolog)

9. FERTİLİTE KORUNMASI AMAÇLANAN GRUP • Erişkin çağı kanserleri (meme, serviks) • Çocukluk çağı kanserleri • Hodgkin’s ve Non-Hodgkin’slenfoma • Lösemiler • Ewing sarkomu • Willms’ tümörü • Nöroblastoma • Pelvikosteosarkom • Genitalrabdomyosarkom • Otoimmün ve hematolojik Hastalıklar • Sistemiklupus eritematosus • Behçethastalığı • Multiplskleros • Wegener’s vasküliti • Otoimmünhemolitikanemi • Sickle-cell • Talasemiler • Diğer • Turnersyndrome • Galactosemia • BRCA mutations

10. FERTİLİTENİN KORUNMASI • Over yetmezliğininönlenmesi • RT için over transpozisyonu, kalkan, ototransplantasyon • Kemoterapidenkoruma: • Gonadal süpresyon (GnRH analog, OKS) • Antiapopitotikler (sfingozin-1-fosfat) • Kriyoprezervasyon • Embriyo • Oosit (matür, immatür) • Tüm over vepedikülü • Over Dokusu

11. Gonadal Süpresyon/GnRHanalogları • GnRHanaloglarıvekemoterapinikonkomittanverilmesiylemenstrüelfonksiyonlarınkorunmasındafaydasağlandığınadairkanıtlarmevcut. • AMH ortalamalarıGnRHkullanangruptadahayüksek (1.4±0.35 vs 0.5±0.15 ng/ml) • GnRH agonist tedavisininkemoterapiileberaberverilmesiilespontangebelikoranlarınınarttığınıgösterenbirçalışmayok. • KanserhastalarındaGnRHgüvenliği? Kemoterapininetkinliğindeazalma?

12. ANTİ-APOPİTOTİKLER • Ceramide- 2nd messenger sinyalapopitozu • Sphingosine 1 phosphate (S1P)ceramid antagonist • İlginçveümitvericiolsa da klinikuygulamalariçinverigerekmektedir

13. ASCO 2013 KILAVUZU • Fertilitekorunmasıiçinistekliolma • Sağlıkhizmetiverecekuzmanlartarafındaninfertiliteileilgilitedaviöncesibilgiverilmeli • Fertiliteuzmanınayönlendirilmesi

14. ASCO 2013 KADIN FERTİLİTESİNİN KORUNMASI • EmbriyoKriyoprezervasyonu • Fertilize olmamışoositkriyoprezervasyonu • Over transpozisyonu • GnRHanaloglarıilesüpresyon?? • Over dokusukriyoprezervasyonuvetransplantasyon • Diğerdurumlar: Östrojensensitif Meme veJinekolojikkanserlerde OI ajanları

15. ErkenpostpubertalçocuklardaçocukveailesininonayıalınmalıErkenpostpubertalçocuklardaçocukveailesininonayıalınmalı • Target vebiyolojiktedavilerdeoldukçaazverimevcut.

16. Kriyoprezervasyon • BiyolojikmateryalleringeneldesıvıNitrojenile -196 °C saklanmasıdır. • Kriyoprotektifajanlarısıazalmasındanoluşabilecekhasaravedehidratasyonakarşıkorumasağlar. (Alkol, aminler, şeker, proteinler)

17. KriyoprezervasyonTipleri • Slow Freezing: Düşükkonsantrasyondakriyoprotektifajanauzunsüremaruziyet (20-60 dakika) • 2 °C /dakikahızda -4-9°C ulaşılır, buısıda 10-15 dakikatermalstabilizasyoniçinbekletilir. Dahasonra 0.3°C /dakikahızda -30-80 °Cısıyadüşülüreksıvınitrojeniçindesaklanır. • Oldukçayüksekmaliyetliekipmangerektirenbirteknik. • Vitrifikasyon: Yüksekkriyoprotektifajanakısasürede (25 saniye-5 dakika) maruziyetvardır. • Odaısısındakriyoprotektöruygulanır. Sıvınitrojendehızlıcasoğutulur. • Yüksekkonsantrasyondaprotektörtoksisiteyiarttırabilir • Hızlıdondurmasürvioranlarınıyükseltir

18. EmbriyoKriyoprezervasyonu • 2-5 haftasürebilen over sitümülasyonu, oosittoplanmasıve YÜT kullanılması • Kemoterapidegecikme • Partneriolmayanolgular • Adolesanlar • Hormonbağımlıtümörlerde • Canlıdoğumoranlarıyaşveembriyokalitesiileilgili • Canlıdoğumsiklusbaşına%27.7* CDC 2006 report

19. MatürOositKriyoprezervasyonu • İlk canlıdoğum 1986’da raporedilmiş* • Oositlerdahafazlasuiçerdiklerindendonmayaembriyodandahahassas • 2005 yılındaoositvitrifikasyontekniğiningelişmesiiledahaiyioositvegebeliksonuçları • Vitrifikasyon, yavaşdondurmayaoranladahafazlaoositsürvivefertilizasyonoranlarınasahip (sırasıyla, %85 vs %65 ve %79 vs%74)** *Chen ve ark **Cilve ark. FertilSteril 2013

20. İmmatürOositKriyoprezervasyonu • Halen araştırmaaşamasında. • İmmatüroositlerdondurmaişleminedahadayanıklı • Undiferansiyeolması, mayotikiğlerinolmamasıvekromozomlarınnükleermembrantarafındankorunuyorolması • AncakoositlerinmatürasyonvemetafazII’yeulaşmaoranlarıazlığıprosedürünrutinkullanımınıengellemektedir.

21. İmmatürOositKriyoprezervasyonu • İn situ ya da eksizeedilmişoverdendondurulmadanönceya da çözmeişlemindensonra in vitro ortamdaolgunlaştırılır(IVM). • Tazeoositlerdondurulupçözülmüşoositlerdendahafazla IVM oranınasahip. • Embriyobaşınaimplantasyonoranlarıkonvansiyonel IVF den ciddibirbiçimdedahaaz (%5.5 vs %21) In vitro Maturation: a committee opininon. FertilSteril. 2013

22. Pediküllü Over Dokusu • Transplantasyonsonrasıfolikülkaybınıengellemekamaçlıoverinvaskülerdesteğiilesaklanmasıyöntemi • Hem overi hem de vaskülerpedikülünüetkiolaraksaklayacakiyikriyoprezervasyontekniğişuandabulunmamaktadır.

23. Over DokusununKriyoprezervasyonu • Araştırmaaşamasındayaklaşımlardanbiridir. • Standartprosedürlerinyetersizolması • Zaman • Partner gereği • Hormonsensitiftümörler • Prepubertalgrup • Felsefikuyumsuzluklar

24. OVER DOKUSUNUN DONDURULMASI • Korteksinmedulladansıyrılıpalınmasıvedondurulması • Birdefadabinlercefollikül • Kriyoprezervasyonadahadayanıklı primordial folliküller

26. Over DokusununTransplantasyonu • Ototransplantasyon (Ortotopik, heterotopik) ‘xenotransplantasyon’ • Hasta remisyondaolmalı • Dezavantajlar • İskemikhasarverevaskülarizasyon • Kanserhücrelerininekilmesi • Avantajlar • Kansertedavisindegecikmeolmaması • Hormonal stimülasyonolmaması • Prepubertalgrup

27. Over DokusuKriyopreservasyonuSonuçlar • Bu günekadar 24 canlıdoğum • Donnezve ark.* • 60 Ortotopikreimplantasyonuygulananolgu • Hementümolgularda normal over aktivitesieldeedilmiş • 11 gebelikolgusu • 6 olguda 12 canlıbebek • Gelecektedondurmatekniklerindedüzelmevevasküleryataktaiyileşmeningebelikoranlarınıarttırmasınadairçalışmalargerekmekte. Donnezve ark. 2013, FertilSteril

29. TÜRKİYE’DE DURUM

30. GEBELİK SONUÇLARI • Pelvikradyasyonalanolgular preterm doğumve fetal büyümegeriliğiaçısından risk altında • Kemoterapive/veyaradyoterapisonrasıartmışkongenitalanomalisıklığı, tek gen bozukluğu, kromozomalsendromarastlanmamış. CCSS, J ClinOncoll, 2009

31. SONUÇ • Gonadotoksiktedavialacakolgularda, fertilitekorunması hasta yaşı, hastalığındurumuvekemoterapirejiminegörebireyselleştirilmeli. • Mevcutteknolojiileembriyoveoositkriyoprezervasyonufertilitekoruyucuseçenekolarakhastalarasunulabilir. • Kemoprezervasyonve over dokusukriyoprezervasyonuileumutvericiverilermevcutolsa da rutinklinikkullanımdayeriyoktur.