Metodologia cercet ă rii ş tiin ţ ifice Ipoteza de lucru Organizarea studiului Tipuri de studii

1. Metodologia cercetării ştiinţificeIpoteza de lucruOrganizarea studiuluiTipuri de studii Corin Badiu, 2007

2. Obiective • Dobandirea abilitatilor de cercetare • Redactarea unui protocol de 10 pagini pentru un studiu real • Analiza altor studii (peer review)

4. Tipuri de Studii • Nu sunt cea mai buna alegere pentru acest curs • Studii fundamentale: molecule, celule, soareci • Cost-eficienta, meta-analize • Cercetare calitativa • Ideal • Un studiu observational (sau experiment) ce implica pacienti

5. Sectiuni ale protocolului de studiu • Ipoteza de lucru • Semnificatia (fondul) • Designul studiului • Populatia de studiu si recoltarea datelor; controlul de calitate al datelor • Variabile si masuratori • Analiza statistica a datelor • Etica cercetarii medicale

6. Ipoteza de lucru • Toate studiile incep cu o problema, intrebare fara raspuns • Scopul este alegerea unei intrebari de cercetare relevante, ce poate fi transformata in proiect

7. Problema studiului • Format pentru un studiu descriptiv • “Intr-o populatie de [populatie de studiu ], care este prevalenta (sau media, mediana, etc.) [variabila dependenta]?” • Majoritatea studiilor au mai mult decat o problema de evaluat si rezolvat • Protocolul de cercetare deriva din problema studiului

8. Problema studiului • Format uzual (studii analitice): “Intr-o populatie de [populatie de studiu], exista o asociere intre [variabila dependenta] cu [variabila independenta]?”

9. Identificati problema studiului enuntata in rezumat Acute respiratory tract infections caused by Streptococcus pneumoniae are a leading cause of morbidity and mortality in young children. We evaluated the efficacy of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in a randomized, double-blind study in Soweto, South Africa. At 6, 10 and 14 weeks of age, 19,922 children received the 9-valent pneumococcal polysaccharide vaccine conjugated to a noncatalytic cross-reacting mutant of diphtheria toxin (CRM197), and 19,914 received placebo… Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, et al. A trial of 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and without HIV infection. N Engl J Med 2003; 349:1341-8.

10. Intr-o populatie de [populatie de studiu], exista o asociere intre [variabila dependenta] si [variabila independenta]?” In a population of South African infants is immunization with a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine associated with invasive pneumococcal disease?

11. Originile unei probleme de cercetare • Cercetarea literaturii • Discutia problemelor din literatura • A fi deschis la idei si tehnici noi • Importanta invatarii • Imaginatia

12. Caracteristicile unui studiuFINER • Fezabil • Interesant pentru investigator • Nou • Etic • Relevant

13. Caracteristicile FINERCriterii de Fezabilitate • Numar adecvat de subiecti • Expertiza technica adecvata • Realizabil ca resurse de timp si bani • Resurse umane calificate adecvat

14. Caracteristicile FINERCriterii de Interes • Studii cu impact populational • Detalierea a noi mecanisme de boala • Studii de eficienta terapeutica pentru metode noi

15. Caracteristicile FINERCriterii de Noutate • Confirma sau anuleaza cercetari anterioare • Extinde cercetari anterioare • Furnizeaza noi date

16. Caracteristicile FINERCriterii de Etica • Consimtamant informat !!! • Protejeaza pacientii sau NU ii expune unui risc suplimentar • Excluderea imediata / oprirea studiului in cazul unor efecte adverse severe

17. Caracteristicile FINERCriterii de Relevanta • Pentru cunoasterea stiintifica • Pentru clinicieni, sanatatea publica sau politicile de sanatate • Pentru directii de cercetare viitoare

18. Probleme si solutii:Planul nu este FINER • Nefezabil • Prea larg • Prea putini pacienti disponibili • Metode sofisticate, peste abilitatile dovedite de investigator • Prea scump • Fara interes, noutate sau relevanta • Evaluare etica inadecvata

19. Probleme si solutii:Planul nu este Fezabil • Prea larg • Un set mai mic de variabile • Se delimiteaza mai mult domeniul • Insuficienti subiecti disponibili • Extinde criteriile de includere • Schimba criteriile de excludere • Adauga alte surse de subiecti • Extinde durata de inrolare • Foloseste strategii de scadere a lotului

20. Probleme si solutii:Planul nu este fezabil • Metode in afara abilitatilor investigatorului • Colaborare cu colegi cu aptitudini • Consultarea de experti si reluarea literaturii pentru metode alternative • Invata si practica aptutidinile cerute de studiu • Prea scump • Scade costurile designului de studiu • Mai putini subiecti si masuratori • Detaliu mai mic al masuratorii • Mai putine vizite de urmarire

21. Probleme si solutii:Planul nu este FINER • Neinteresant, vechi sau irelevant • Consulta mentorul • Modifica problema cercetata • Abordare etica nesigura • Consulta comitetul de etica • Modify the research question

22. Probleme si solutii • Planul de studiu este vag • Rescrie planul de cercetare mai amanuntit • Detaliaza din planul de studiu • Cum vor fi selectati subiectii si lotul martor • Cum vor fi masurate variabilele

23. Probleme si solutii: exemple • Ce relatie exista intre depresie si sanatate? • Consumul de carne rosie determina cancer? • Scaderea colesterolului seric previne boala cadiaca ischemica?

24. Anatomia Cercetarii Clinice

25. Fiziologia cercetarii clinice: Cum are loc? Se folosesc masuratorile intr-o proba / esantion /lot de studiu pentru a extrage inferente despre fenomene (variabile) intr-o populatie

26. Variabile de confuzie* Modificatori ai efectului* Tipuri de variabile Predictor* Rezultat *Considerate general ca expunere la factori de risc

27. Problema de studiu • In studii descriptive: “Intr-o populatie de [study population], care este prevalenta [outcome variable]?” • In studii analitice : “Intr-o populatie de [study population], este [predictor variable] asociata cu [outcome variable]?”

28. Tipuri de studii clinice • Studii fara variabile • Studii de caz, serii de cazuri, editoriale, opinii / comentarii, rapoarte review • Studii cu o singura variabila • Studii descriptive • Studii cu ≥2 variabile • Experimente • Studii observationale • Meta-analize si review-uri sistematice

29. Ierarhia tipurilor de studii clinice Conceptie (study design) legata de obiectivele studiului. Conceptie inainte de colectarea si analiza datelor Concepta studiului este importanta intrucat permite o crestere a validitatii si reducerea erorilor.

30. Variabile Variabila predictor (independenta) Variabila rezultat (dependenta)

31. Factori care influenteaza conceptia studiului   1. Obiectivele studiului – intrebarile cercetarii  2. Epidemiologia bolii / expunerii - rara / comuna  3. Aspecte etice   4. Resurse- bani, oameni, infrastructura

32. Ce tip de studiu este mai adecvat? • Telefonia mobila determina cancer cerebral? • Dieta afecteaza riscul de cancer mamar? • Fumatul pasiv determina cancer pulmonar?

33. Tipuri de study design • Experimental/ Quasi-experimental sau observational • Directia studiului in relatie cu expunerea si aparitia bolii • Cantitativ /Calitativ

34. Women's Health Initiative (1991) http://www.nhlbi.nih.gov/whi/ Ar trebui sa primeasca substitutie cu estrogeni femeile postmenopauza?

35. Women's Health Initiative (1991) Subiecti: femei postmenopauza Predictor: “estrogeni” Rezultat: ? Ar trebui sa primeasca substitutie cu estrogeni femeile postmenopauza?

36. Ameliorarea problemei de cercetare Tratamentul cu estrogeni previne accidentul coronarian la femei postmenopauza? Subiecti: femei postmenopauza Predictor: tratament cu estrogeni vs no treat Rezultat: accident coronarian

37. FINER? Fezabil Interesant Nou Etic Relevant

38. 7 tipuri de studii • Randomized controlled trial • Cohort study 3. Case-control study 4. Sample survey or cross sectional study 5. Ecologic or trend study 6. Case report or series 7. Qualitative research

39. Ncesitatea desing-ului • Trial clinic randomizat • Puncte finale • Interes primar • Studiu observational • Cross-sectional • Case control • Cohorta

40. 1. Studii Experimental / Interventionale - Randomized controlled trial(RCT) • Evaluate new forms of therapy and prevention • New drugs and other treatment of disease • New medical and health care technology • New methods of primary prevention • New programs for screening and early detection of disease • New ways of organizing and delivering health services ( community trial ) • Impact of new policies in health care and health care financing ( community trial )

41. Randomized controlled trial • Cel mai bun design- randomizare, eroare de selectie minima (dar nu zero); • Nu este etic: daca interventie poate dauna, rezultat clinic slab • Nu este practic – boli rare, efect rar; • Participarea subiectilor la studiu este cruciala.

42. Randomized Controlled Trial Selection of subjects -similar features -inclusion/exclusion criteria Elements Design Randomization Defined population Allocation ofsubjects Current treatment /no treatment New treatment Intervention Not improved Improved Improved Not improved Outcome Data collection Masking(blinding)

43. RCT • Blinding • Double- subjects & investigators • Single – subjects (placebo effect) • Triple blind- subjects & investigators & statisticians • Outcome/endpoint • improvement ( desired effect) and side effects • must be explicitly defined • measured comparably in all study groups • Multi-centre trial • Comply with GCP requirements • Clinical trials/ community trials • Results of RCT- benchmark- good clinical practice (GCP) , clinical governance, treatment protocol.

44. Types of RCT: • Superiority or equivalence trials A • Parallel-most common B • Cross over • Planned –washout period A B B A - Unplanned randomized randomized Surgical Medical Require surgery Refuse surgery Surgery No surgery Analyze outcome by intention to Rx

45. Limite 1. ? effective in uncontrolled community 2. consent – refusal- automatic selection (people who participate are different from those who do not) 3. Non compliance ( people who are compliant are very different from those who are not) - drop-outs: no adherence to experimental regimen, loss to f/u - drops-in: no adherence to control regimen 4. Compliance -Need monitoring 5. Most costly

46. Studii observationale • Cohort study • Case-control study • Cross sectional study • Ecologic or trend study • Case report or series • Qualitative research Direction, timing , +/- control

47. Studiu de cohorta Subiecti • 5000 femei cu varsta 55+ ani Factor predictor: • estrogeni post-menopausal? Outcome: • Incidenta accidentelor coronariene dupa 5 ani de terapie

48. Cand este bun un studiu de cohorta? • When there is good evidence of an association of the disease with a certain exposure • When exposure is rare and incidence of disease among exposed is frequent • When the time between exposure and disease is short • When the investigator has a long life expectancy!

49. Cohorta • Cohort: “any designated group of individuals who are followed or traced over a period of time” • Free of the outcome at the beginning of follow-up (population at risk) • Usually defined or divided by exposure status

50. Populatia la risc • All subjects within a cohort must be free of the outcome at the start of the follow-up period • All subjects must be at risk for developing the disease (population at risk)