1 / 36

Univerzita Komenského v Bratislave Jesseniova lekárska fakulta v Martine

Metabolizmus lipidov. Univerzita Komenského v Bratislave Jesseniova lekárska fakulta v Martine. prof. MUDr. Dušan DOBROTA, CSc. Lipidy - heterogénne vo vode nerozpustné molekuly - výskyt: membrány, tukové kvapôčky Význam : - zdroj energie - hydrofóbna bariéra

thimba
Download Presentation

Univerzita Komenského v Bratislave Jesseniova lekárska fakulta v Martine

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Metabolizmus lipidov Univerzita Komenského v Bratislave Jesseniova lekárska fakulta v Martine prof. MUDr.Dušan DOBROTA, CSc.

  2. Lipidy - heterogénne vo vode nerozpustné molekuly - výskyt: membrány, tukové kvapôčky Význam: - zdroj energie - hydrofóbna bariéra - udržiavanie homeostázy (PG, steroidy) - rozpúšťadlo pre D, E, K, A Klasifikácia: • triacylglyceroly (TAG) • vyššie mastné kyseliny (VMK) • glykolipidy • steroidy • sfingolipidy • fosfolipidy • ...

  3. - poruchy lipidového metabolizmu – obezita, ateroskleróza - denný príjem 60 – 150 g a/ 90% - TAG b/ 10% - cholesterol (CH), estery cholesterolu (ECH), fosfolipidy, VMK Trávenie: A. Ústa a žalúdok 1. lipáza (kyselinorezistentná, linguálna) - TAG - rýchlosť hydrolýzy nízka - emulgifikácia lipidov nie je 2. žalúdočná lipáza - TAG (MK s krátkym a stredne dlhým reťazcom – mlieko) - enzým aktívny pri neutrálnom pH (deti !!)

  4. Trávenie lipidov - hormonálna regulácia metabolizmu lipidov v tenkom čreve

  5. B. Emulgifikácia - TAG – nerozpustné vo vode → trávenie len na povrchu - zvýšenie povrchu tukových kvapiek - duodenum: 1. peristaltika 2. soli žlčových kyselín - deriváty cholesterolu - glycín, taurín (amidová väzba) C. Enzymatická degradácia 1. Triacylglyceroly - enzymatická lipáza (esteráza) - C1 a C3 - produkt: 2-monoacylglycerol + VMK - kolipáza – proteín stabilizujúci interakciu lipáza ↔ tuková kvapka 2. Estery cholesterolu - cholesterylesterhydroláza (cholesterolesteráza) - produkt CH + VMK

  6. 3. Fosfolipidy - fosfolipáza A2 (aktivácia: trypsín) - C2 - produkt: lyzofosfolipid + VMK [fosfatidylcholín lyzolecitín] - C1 – lyzofosfolipáza → glycerol + P (fosfát) + báza 4. Hormonálna kontrola - hormonálna regulácia produkcie hydrolytických enzýmov degradujúcich lipidy v potrave a/ cholecystokinin (CCK, pankreozymin) - peptid secernovaný bb. mukózy dolného duodena a jejuna - ↑ produkcia a uvolnenie produkcie exokrinnej časti pankreasu - ↑ kontrakcia žlčníka a uvolnenie žlče - ↓ motility žalúdka b/ sekretín - peptid produkovaný bb. mukózy tenkého čreva - ↓ pH chýmu – produkt na sekréciu - ↑ produkcie pankreatickej šťavy (hydrogénuhličitany) → neutralizácia → pH vhodné pre tráviace enzýmy

  7. D. Absorbcia lipidov - mixované micely: VMK, CH, 2-monoacylglycerol + soli žlčových kyselín - absorbcia cez kefkový lem enterocytov - VMK s krátkym a stredne dlhým reťazcom → priamo E. Resyntéza TAG a ECH - enterocyty - acyl CoA syntáza (tiokináza) → aktivácia VMK - acyltransferázy → 2-monoacylglycerol + aktivovaná MK → resyntéza TAG - VMK s krátkym a stredne dlhým reťazcom → transport krvou vo väzbe na albumín - acyltransferázy → resyntéza FL a ECH F. Sekrécia lipidov z enterocytov - tvorba chylomikrónov - jadro: TAG, ECH - obal: proteíny, FL, CH - chylomikróny → exocytóza do lymfatického systému → ductus thoracicus → v. subclavia sin. - apolipoproteín B-48 – syntéza v enterocytoch

  8. Absorpcia lipidov nachádzajúcich sa v zmesi miciel intestinálnych mukozálnych buniek

  9. Hromadenie a sekrécia chylomikrónov z intestinálnych mukozálnych buniek

  10. G. Využitie lipidov z potravy - TAG (chylomikróny) → tukové tkanivo, sval → srdce, pľúca, obličky, pečeň - lipoproteínová lipáza → syntéza v adipocytoch a svalových bb. → lokalizácia - luminálny povrch endotelu kapilár 1. Využitie VMK - svalové bb. (aj iné) → produkcia energie - transport krvou → albumín - adipocyty → resyntéza TAG 2. Využitie glycerolu - pečeň → Gly-3-P → glykolýza a glukoneogenéza 3. Využitie chylomikrónových zvyškov - ECH, PL, proteíny → pečeň → hydrolýza → recyklovanie

  11. Metabolizmus mastných kyselín Mastné kyseliny (vyššie karboxylové kyseliny): a/ voľné - plazma (väzba na albumín) – hladovanie - tkanivá (malé množstvo) - oxidácia v tkanivách (sval, pečeň) - prekurzory – glykolipidy,FL ,sfingolipidy, prostaglandíny, ECH b/ esterifikované - TAG – hlavná energetická zásoba organizmu - ECH Štruktúra MK: - amfipatický charakter - nasýtené a nenasýtené (cis- konjugácia) - citlivosť na oxidáciu: nenasýtené  nasýtené - esenciálne MK – viac ako 2 dvojité väzby (kys. linolová, kys. linolénová) - kyselina arachidonová – esenciálna ak chýba prekurzor  kys. linolová - CH3 skupina  uhlík - vetvené MK  rastlinný pôvod (kys. fytanová  3,7,11,15-tetrametylpalmitová)

  12. Syntéza MK - de novo syntéza MK  nadmerný príjem sacharidov a proteínov - syntéza MK a/ pečeň, laktujúca mliečna žľaza b/ tukové tkanivo, obličky - miesto syntézy: cytosól bunky - štyri enzýmové systémy: a/ acetyl-CoA-karboxyláza b/ syntáza vyšších karboxylových kyselín c/ desaturáza d/ elongačný systém A. Vznik cytosólového acetyl-CoA - acetyl CoA v MIT: pyruvát, degradácia MK, ketolátky, AK - CoA neprechádza membránou MIT - citrát syntáza: kys. oxaloctová + acetyl-CoA - citrát lyáza: rozklad v cytosóle - transport citrátu do cytosólu  vysoká koncentrácia citrátu v MIT (inhibícia izocitrátdehydrogenázy  vysoká konc. ATP) - citrát carrier protein (CCP)

  13. Prenos acetyl-CoA z mitochondrie do cytosólu

  14. B. Vznik malonyl-CoA - acetyl-CoA-karboxyláza  acetyl-CoA + CO2 - regulačné miesto C. Syntáza vyšších karboxylových kyselín - multienzýmový komplex - 7 rozdielnych enzýmových aktivít - doména viažúca derivát kys. pantoténovej (4-fosfopantoteín) - acyl carrier protein (ACP) – izolovaná doména u prokaryotických bb.  prenos acylových a acetylových zvyškov na terminálnej SH- skupine 1. Transfer acetátu z acetyl-CoA na SH- skupinu ACP enzým: acetyl-CoA-ACP-transacyláza acetyl-CoA + ACP-SH  acetyl-S-ACP + CoA 2. Transfer dvojuhlíkatého zvyšku na SH- skupinu Cys zvyšku v enzýme acetyl-S-ACP + enzým-SH  acetyl-S-enzým + ACP-SH 3. ACP prijíma 3 C zvyšok malonátu enzým: malonyl-CoA-ACP-transacyláza malonyl-CoA + ACP-SH  malonyl-S-ACP + CoA

  15. 4. Acetyl viazaný cez -S- na enzým reaguje s malonyl-S-ACP enzým: ketoacyl-ACP-syntáza malonyl-S-ACP + acetyl-S-enzým  acetoacetyl-S-ACP + CO2 5. Keto-skupina je redukovaná na alkohol enzým: -ketoacyl-ACP-reduktáza acetoacetyl-S-ACP + NADPH + H+-hydroxylacyl-ACP + NADP+ 6. Dehydratácia a tvorba dvojitej väzby enzým: -hydroxylacyl-ACP-dehydratáza -hydroxybutyryl-S-ACP  krotonyl-S-ACP + H2O 7. Redukcia enzým: enoyl-ACP-reduktáza krotonyl-ACP + NADPH + H+ butyryl-S-ACP + NADP+ 8. Transfer štvoruhlíkového zvyšku na SH- skupinu Cys na periférnej časti enzýmu

  16. 9. Naviazanie malonyl-CoA na ACP 10. Kondenzácia dvoch molekúl (štvoruhlíkatý zvyšok + malonyl-CoA) a uvoľnenie CO2 Opakovanie 7x 11. Redukcia na beta-uhlíku (karbonylová skupina) 12. Opakovanie 7x naviazanie 2 C zvyšku z malonyl-CoA 13. Uvoľnenie 16 C reťazca kys. palmitovej enzým: palmitoyltioesteráza palmitoyl-S-ACP + H2O  palmitát + ACP-SH Sumárna reakcia: 8 acetyl-CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP  kys. palmitová + 8 CoA + + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 7 H2O

  17. D. Zdroje NADPH pre syntézu MK a/ pentózový cyklus (2 NADPH / 1 molek. Glu) b/ premena malátu na pyruvát - enzým: NADP+-dependentná malátdehydrogenáza (jablčný enzým), cytosól - oxidácia a dekarboxylácia - vznik malátu: redukcia oxalacetátu (enzým: NAD+-dependentná malátdehydrogenáza) E. Spojenie medzi syntézou MK a metabolizmom Glu 1. vznik Pyr v glykolýze - zdroj acetyl-CoA - cytosólový redukčný ekvivalent NADH 2. vznik kys. oxaloctovej v MIT - glukoneogenéza - vznik citrátu 3. vznik acetyl-CoA - kondenzácia s kys. oxaloctovou - citrát (Krebsov cyklus, transport do cytosólu)

  18. 4. štiepenie citrátu - cytosól - vznik: acetyl-CoA + kys. oxaloctová 5. vznik cytosólového NADPH 6. syntéza palmitoyl-CoA F. Elongácia a desaturácia - lokalizácia: MIT a endoplazmatické retikulum G. Triacylglyceroly - štruktúra: glycerol + 3 zvyšky MK - jednoduché = rovnaké MK - zmiešané = rozdielne MK - C1 – nasýtená, C2 – nenasýtená, C3 – nasýtená resp. nenasýtená - uskladňovanie: tukové kvapôčky v adipocytoch

  19. Biosyntéza MK

  20. Vzťah medzi syntézou palmitátu a metabolizmom glukózy

  21. Elongácia MK v mitochondriách a na ER

  22. Regulácia syntézy MK: - acetyl-CoA-karboxyláza: a/ krátkodobá kontrola - aktivácia protomérov – citrát - inaktivácia  depolymerizácia – malonyl-CoA – palmitoyl-CoA - fosforylácia – inaktivácia (adrenalín, glukagón) - defosforylácia – aktivácia (inzulín) b/ dlhodobá kontrola -  syntéza enzýmu – diéta bohatá na sacharidy a chudobná na tuky -  syntéza enzýmu – diéta bohatá na tuky a hladovanie

  23. Regulácia aktivity acetyl-CoA-karboxylázy – plne aktívna je nefosforylovaná forma Aktivácia acetyl-CoA-karboxylázy citrátom a inhibícia malonyl-CoA a palmitoyl-CoA

  24. Degradácia MK A. Uvoľnenie MK z TAG - hormónsenzitívna lipáza (HSL) – uvoľnenie z C1 resp. C3 - lipázy (monoacylglycerol, diacylglycerol) Aktivácia HSL - fosforylácia → proteínkináza - adrenalín → aktivácia adenylátcyklázy → tvorba cAMP - inzulín → inaktivácia HSL (defosforylácia) - aktivácia cAMP kaskády !! a/ aktivácia HSL (fosforylácia) – + degradácia TAG b/ inaktivácia acetyl-CoA-karboxylázy (fosforylácia) – - syntéza MK Glycerol - tukové tkanivo → glycerol → pečeň → glycerol-P a/ syntéza TAG b/ oxidácia na dihydroxyacetónfosfát - glykolýza - glukoneogenéza

  25. VMK - tukové tkanivo → albumín → cieľové orgány výnimka: nervové tkanivo, dreň nadobličky, Ery B. β-oxidácia MK - lokalizácia: a/ v matrix MIT (odbúravanie nasýtených MK; krátke až stredne dlhé reťazce MK → CO2 a H2O) b/ v peroxizómoch (dlhé nenasýtené MK → kratšie reťazce) Aktivácia VMK - naviazanie koenzýmu A a/ 3 enzýmy: I. acetyl-CoA-syntáza – kys. octová, propionová, akrylová II. oktanoyl-CoA-syntáza – MK s C4 až C12 III. dodekanoyl-CoA-syntáza – MK s C10 až C18 K+, Mg2+ R – COOH + CoA – SH + ATP R – CO – SCoA + AMP + PPi-

  26. b/ enzým: CoA-transferáza R – COOH + sukcinyl-CoA → R – CO – SCoA + HOOC – CH2 – CH2 – COOH Aktivácia MK

  27. Transport MK do MIT - vstup MK do bb. → acyl-CoA enzým: acyl-CoA-syntáza (tiokináza) - MIT membrána – nepriepustná pre acyl-CoA - karnitín – transportný systém a/ karnitín-acyltransferáza I - vonkajší povrch vnútornej membrány MIT b/ karnitín-acyltransferáza II - vnútorný povrch vnútornej membrány MIT c/ translokáza (karnitín-acylkarnitín translokáza) - regulácia → malonyl-CoA – inhibícia karnitín-acyltransferázy I ↑ syntéza de novo → ↓ transport do MIT Acylácia karnitínu – prenos acylu z acyl-CoA na OH- skupinu karnitínu

  28. Transport mastnej kyseliny (acylu) do matrix mitochondrie cez vnútornú mitochondriálnu membránu

  29. Reakcie β-oxidácie - 4 reakcie - β uhlík - skrátenie reťazca o 2 uhlíky enzýmy: a/ acyl-CoA-dehydrogenáza (FAD) b/ enoyl-CoA-hydratáza (sy. krotonáza) c/ β-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenáza (NAD) d/ acyl-CoA-acyltransferáza (β-ketotioláza, acetyl-CoA-acetyltransferáza) Energetická bilancia - 1 molekula palmitoyl-CoA 7 x NADH (x 3 ATP) = 21 ATP 7 x FADH2 (x ATP) = 14 ATP 8 x acetyl-CoA (x 12 ATP) = 96 ATP 131 ATP aktivácia MK (- 2 makroerg. väzby) - 2 ATP čistý zisk = 129 ATP

  30. Odbúranie VMK s nepárnym počtom atómov C - β-oxidácia: acetyl-CoA + propionyl-CoA a/ syntéza metylmalonyl-CoA enzým: propionyl-CoA-karboxyláza (biotín) b/ syntéza sukcinyl-CoA enzým: metylmalonyl-CoA-mutáza C. α-oxidácia VMK - oxidácia na α uhlíku → α oxoskupina - dekarboxylácia → karboxylová kys. kratšia o 1 C - MIT a ER mozgu - enzým: a/ oxygenáza – O2, Mg2+, NADPH2 b/ dekarboxyláza - O2, Fe2+, kys. Askorbová D. Ω-oxidácia VMK - oxidácia na ω uhlíku - enzým: monooxygenáza (O2, NADPH2, cyt. P-450) - vznik α a ω dikarboxylových kys. - ER mozgu

  31. Poradie reakcií pri -oxidácii MK (uvoľňuje sa acetyl-CoA)

  32. -oxidácia mastných kyselín ω-oxidácia mastných kyselín

  33. Porovnanie syntézy a degradácie MK

  34. Klinické poznámky: a/ kongenitálne chýbanie karnitín-acyltransferázy v skeletálnom svale b/ ↓ koncentrácia karnitínu – neschopnosť odbúrať MK – myeloglobinémia – svalová slabosť c/ nedostatok acyl-CoA-dehydrogenázy pre MK so stredne dlhým reťazcom (3 enzýmy) – výskyt cca 1 : 10 000 novorodencov – ↓ oxidácia MK a hypoglykémia – 10 % postihnutých – SIDS (Sudden Infant Death Syndrome) d/ nedostatok vit. B12 - kys. propionová a kys. metylmalónová v moči e/ nedostatok alebo chýbanie metylmalonyl-CoA-mutázy - acidémia a acidúria (kys. metylmalónová) f/ Refsumova choroba - neschopnosť oxidovať kys. fytanovú α-oxidácia - na β uhlíku je metylová skupina

More Related