AVANT- PROPOS

1. AVANT- PROPOS Ce diaporama s’adresse avant tout aux personnes atteintes de maladie de Parkinson (PcP) ou concernées (conjoints, accompagnants, aidants) déjà rodées à la thérapeutique et possédant déjà quelques connaissances sur les mécanismes en jeu

2. AVANT- PROPOS La présentation simplifiée et le langage utilisé pour mettre ce diaporama à la portée de tous n’altèrent ni le sérieux ni la rigueur du travail sous-jacent. Les apparentes approximations n’en sont pas de réelles, mais des choix délibérés pour expliquer plus facilement. L’éducation thérapeutique n’est ni un cours universitaire ni une publication scientifique adressée à des professionnels mais un ensemble de données destinées à des spécialistes du vécu de la maladie de Parkinson, ceux qui la subissent 24h sur 24 sans l’avoir ni demandée ni apprise.

3. AVANT- PROPOS Prendre tout le temps nécessaire pour voir et revoir ce diaporama, pour comprendre et mémoriser toute l’information apportée, et assimiler l’ensemble jusqu’à ce qu’il devienne familier sont les premiers pas d’une éducation thérapeutique qui permettra ensuite de savoir adapter correctement son traitement en toute circonstance.

4. OPTIMISATION DU TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

5. Ce diaporama est dédié à Bernard Geffray(PcP)pour sa conception des bases de l’optimisation thérapeutique telle qu’ici développée Emile Rainon(PcP)etPierre Lemay(conjoint)pour leur travail pionnier d’application pratique de ces bases Pierre Remigereau(PcP)pour sa conception originale d’une application informatique avec courbes en temps réel PcP = personne atteinte de maladie de Parkinson

6. Première Partie Bases théoriques

7. Action de courte durée, action de longue durée • Taux plasmatique et synaptique, taux seuil, taux moyen

8. Action de courte durée, action de longue durée

9. L’action des dopaminergiques au niveau du système nigrostrital est double. Prenez votre temps pour lire et assimiler les diapositives suivantes. La compréhension de cette double action est en effet fondamentale.

10. La DOUBLE ACTION de LA DOPAMINE et des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ACTION DE COURTE DURÉE ACTION DE LONGUE DURÉE S’arrête avec l’élimination du médicament (une à quelques heures) Se poursuit longtemps après l’élimination du médicament (plusieurs jours) « Comme un solo » chanté par un ténor qui ensuite s’arrête « Comme un orchestre » joue en permanence la musique de fond SDR Short Duration Response LDR Long Duration Response

11. DANS LES CONDITIONSNORMALES Les récepteurs dopaminergiques sont stimulés de façon permanente ( = TONIQUE) grâce à la réponse de longue durée à la dopamine SAUF lorsque des À-COUPS PHASIQUES sont associés, liés à des évènements comportementaux dans le cadre des circuits de la récompense, de la motivation ou dans celui des circuits du stress lors de stimuli inattendus

12. DANS LES CONDITIONSNORMALES Des À-COUPS PHASIQUES ( = le solo du ténor) surviennent sur le fond tonique liés à des évènements comportementaux dans le cadre des circuits de la récompense, de la motivation ou dans celui des circuits de l’adapatation (= du stress) lors de stimuli inattendus Cette libération phasique de dopamine a un effet fort mais bref

13. La DOUBLE ACTION de LA DOPAMINE et des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ACTION DE COURTE DURÉE ACTION DE LONGUE DURÉE S’arrête avec l’élimination du médicament (une à quelques heures) Se poursuit longtemps après l’élimination du médicament (plusieurs jours) « Comme un solo » chante un court morceau puis s’arrête « Comme un orchestre » joue en permanence la musique de fond SDR Short Duration Response LDR Long Duration Response

14. LUNE DE MIEL ACTION LONGUE + ACTION COURTE « L’orchestre joue sa musique de fond en permanence » La prise médicamenteuse bien que discontinue permet, grâce à l’action de longue durée, que le mouvement reste possible hors médication AUCUNE FLUCTUATION PAS DE ON/OFF

15. ACTION COURTE CONSERVÉE mais progressivement « le solo est moins long et moins fort » PERTE DE L’ACTION DURABLE « L’orchestre de fond devient inaudible » OFF OFF OFF ON OFF OFF OFF ON OFF OFF OFF ON OFF OFF La disparition du “fond musical continue” (LDR = long duration response) caractérise la phase des fluctuations motrices La phase des complications motrices levo-dopa induites est caractérisée par la disparition de la réponse de longue durée (l’orchestre de fond). La neurostimulation cérébrale profonde permet de rétablir en partie cette réponse de longue durée La phase des CPK motrices levo-dopa induites est caractérisée par la quasi disparition de l’orchestre de fond. La DBS permet de rétablir en partie l’action de cet orchestre COMPLICATIONS L-DOPA INDUITES Le mouvement n’est possible que lorsque les médications permettent un taux intra-synaptique suffisant

16. FLUCTUATION ON/OFF sous médication discontinue Dyskinésies au pic de dose et en fin de dose Wearing-off: réapparition des signes avant la fin de dose OFF OFF OFF ON OFF OFF OFF ON OFF OFF OFF ON OFF OFF COMPLICATIONS L-DOPA INDUITES

17. 2.Taux plasmatique et synaptique, taux seuil, taux moyen

18. DEFINITIONS de BASE Taux plasmatique = Quantité, concentration du médicament dans le sang Taux intrasynaptique = Quantité, concentration du médicament dans le cerveau

19. BASES DE L’OPTIMISATION DU TRAITEMENTDOPAMINERGIQUE Pour obtenir une stimulation adéquate, le taux intra-synaptique de la substance dopaminergique utilisée 1/ SUFFISANT = Supérieur à un TAUX SEUIL au dessus duquel se déclenche l’ordre d’initiation motrice 2/ SANS IMPORTANTE VARIATION (aussi constante que possible, sans grande oscillation) = « avec la plus faible PULSATILITE » Cette pulsatilité est en effet responsable des effets secondaires des traitements dopaminergiques (fluctuations motrices, effet ON/OFF, dyskinésies)

20. EVOLUTION du TAUX PLASMATIQUE et INTRASYNAPTIQUE Le taux plasmatique et intra-cérébral varie :en fonction du tempsAprès absorption orale d’un médicament, son taux plasmatique va augmenter jusqu’à un maximum (= pic de dose)puis diminuer progressivement au fur et à mesure de son passage dans le cerveau, de sa dégradation et de son élimination.

21. EVOLUTION TAUX SANGUIN CONCENTRATION Cmax = Pic de dose HEURES

22. CORRELATION ENTRE TAUX PLASMATIQUE et INTRASYNAPTIQUE Cette corrélation n’est PAS mathématique et elle varie selon de nombreux facteurs. CEPENDANT cette corrélation est bien une réalité en pratique

23. DEFINITIONS de BASE Notion de taux moyen Il s’agit de la moyenne calculée à partir des doses médicamenteuses de la prescrition rapportée aux 24 heures de la journée (ligne bleue sur nos courbes) Ce taux moyen doit être au plus proche du taux seuil de déclenchement des effets . Trop supérieur, il y a surdosage inutile. Inférieur, il y a absence d’effets.

24. DEFINITIONS de BASE Notion de taux seuil Il existe un taux au dessus duquel se déclenchent les effets positifs des médications et en dessous duquel aucun effet n’existe, selon la loi du tout ou rien

25. LA LOI DU TOUT OU RIEN Effet positif = Les troubles moteurs disparaissent TOUT Taux minimal ou taux seuil RIEN Pas d’effet = Les troubles moteurs réapparaissent (sauf en lune de miel du fait de l’action de longue durée…l’orchestre de fond) Pas d’effet = Les troubles moteurs persistent (car le taux de médication ne dépasse pas le taux seuil) Prise de médicament = Le taux va augmenter dans le sang puis au niveau intra-synaptique)

26. LE TAUX SEUIL VARIE D’UN INDIVIDU A L’AUTRE =

27. LE TAUX SEUIL VARIE SELON L’ANCIENNETE DE LA MALADIE ET DE LA PRISE MEDICAMENTEUSE Le taux seuil augmente progressivement au fil des années (d’où la nécessaire augmentation des doses) jusqu’à un maximum qui diminuera ensuite très lentement

28. OPTIMISATION ET TAUX SEUIL • Le but de l’optimisation est d’obtenir • Un taux moyen intrasynaptique de dopaminergiques le plus près possible du taux seuil • afin d’éviter une prescription insuffisante (trop peu d’effet moteur et off++) ou une prescription exagérée (trop de dyskinésies) • 2. Des variations du taux moyen les plus faibles possibles autour du taux seuil = le moins de pulsatilité possible • car la pulsatilité conditionne l’apparition des complications motrices et leur intensité

29. EVALUATION HABITUELLE DU TAUX SEUIL Déterminer le taux seuil est fondamental Son évaluation actuelle passe par l’étude des symptômes en fonction des types, doses et horaires des médications en cours d’où l’importance +++ de la préparation de la consultation

30. PREPARATION DE LA CONSULTATION • Elle est IMPÉRATIVE pour qui veut • Ne rien oublier • Etre précis • Aider à une juste évaluation de ses symptômes • Adapter sa thérapeutique « au plus près » de ses nécessités • Elle consiste à reporter par écrit • Les prises médicamenteuses • (type, dosage, nombre comprimés, horaires de prise) • 2. Les symptômes moteurs et les troubles levodopa-induits • (type, intensité, durée) • A réaliser sur 2-3 jours et établir une moyenne

31. DEFINITIONS de BASE Notion de pulsatilité La variabilité du taux intrasynaptique induit par les médications, ou pulsatilité finit par altérer et faire disparaître la réponse de longue durée.

32. PULSATILITE 92 h = 74 18 • Corrélation entre pulsatilité dans le sang/dans le cerveau • Conséquences d’une imoportantr pulsatilité • disparition progressive de la réponse de longue durée aux dopaminergiques (orchestre de fond) • et donc des complications LDI (levo-dopa induites) motrices ou non motrices, sensibles à la dopamine • Corrélation entre pulsatilité dans le sang/dans le cerveau • Conséquences de la pulsatilité • disparition progressive de la réponse de longue durée (orchestre de fond) • complications LDI (levo-dopa induites) motrices ou non motrices, sensibles à la dopamine

33. Les témoignages du vécu des personnes atteintes apportent de nombreux éléments pour la compréhension des méchanismes

34. Le Sinemet Fizz a été inventé par des personnes atteintes qui ne voulaient prendre que d’infimes petites doses très fréquentes pour échapper à l’alternance dyskinésies et off. Une gorgée de ce mélange fait de 300 ml de soda (ginger ale) -- avec un Sinemet 25/250 permet de prendre 25 mg de Sinemet par gorgée. -- avec trois 1/2 Sinemet 100 permet de prendre 10 à 15 mg de Sinemet par gorgée SINEMET FIZZ a las 8

35. OBJECTIFS DE L’OPTIMISATION DE LA THÉRAPIE DOPAMINERGIQUE DOSES DE LEVO-DOPA • PULSATILITÉ QUALITÉ DE VIE

36. IMPORTANCE +++ de la REGULARITÉ HORAIRE de la PRISE MÉDICAMENTEUSE Utiliser tous les moyens pour se “discipliner”

37. Pour permettre le plus grand passage possible de L-Dopa dans le cerveau, il est possible d’adopter un régime protéique décalé BARRIERE HEMATO ENCEPHALIQUE L’absorption concomitante d’aliments protéinés diminue ou ralentit le passage de la L-Dopa au travers des barrières intestinale et hémato-encéphalique CIRCULATION SANGUINE INTESTIN BARRIERE INTESTINALE

38. Ce régime décale la ration protéïque globale journalière sur le repas du soir. Ce n’est PAS un régime hypoprotéique. Le régime protéïque décalé ne concerne que les personnes arrivées au stade des complications motrices de la L-Dopa. Ce régime ne se fait que sur avis médical et sous contrôle régulier. BARRIERE HEMATO ENCEPHALIQUE CIRCULATION SANGUINE INTESTIN BARRIERE INTESTINALE

39. Application informatique ASSOCIATION MEDIAPARK

40. DEFINITIONS de BASE Taux moyen = Taux résultant calculé à partir des doses médicamenteuses de la prescription en cours, rapporté aux 24 heures de la journée (ligne bleue sur nos courbes) Taux seuil = Taux minimum au dessus duquel se déclenche l’ordre d’initiation motrice

41. TAUX MOYEN Taux Moyen 92 h = 74 18

42. DEFINITIONS de BASE Pulsatilité = Variabilité du taux intrasynaptique de dopaminergiques induit par l’apport discontinu de dopamine et d’agonistes dopaminergiques. Indice de pulsatilité = Paramètre créé pour comparer les courbes de différents médicaments dans des conditions

43. INDICE DE PULSATILITÉ Hauteur de pulsatilité (plus grande variation) Indice de Pulsatilité = hauteur pulsatilité taux moyen Un bon Indice de Pulsatilité est < 25-30 %

44. L’ application informatique permet de comprendre les caractéristiques des médications

45. 90 Taux moyen L-DOPA h = 70 20 4 Modopar 125 par jour, 8-12-16 et 20h Indice de Pulsatilité = altura h / taux moyen IP = 70/40 IP = 175 %

46. 90 h = 70 20 IP = 175 % Modopar 125: 4 prises par jour = 400 mg L-Dopa /jour Si la L-Dopa est fractionnée en doses plus petites mais plus fréquentes 60 h = 25 45 IP = 62,5 % Modopar 62,5:8 prises par jour = 400 mg L-Dopa /jour

47. La L-Dopa seule ne permet pas une faible pulsatilité

48. Seule l’augmentation du nombre de prises en utilisant de plus petites doses permet de diminuer la pulsatilité d’une même dose totale quotidienne 90 h = 70 20 IP = 175 % Modopar 125: 4 prises par jour = 400 mg L-Dopa /jour 60 h = 25 45 IP = 62,5 % SINEMET FIZZ Modopar 62,5:8 prises par jour = 400 mg L-Dopa /jour

49. Comparaison Sinemet /Sinemet + Comtan INHIBITEURS ENZYMATIQUES ENTACAPONE (Comtan, Stalevo) sinemet 100 sinemet 100 + Comtan 200 mg Pic max = quasi identique Durée efficacité = 3 h / 4 h Elimination totale = 9 h / 11 h

50. Comparaison Stalevo 50/100/150 toutes les 3 heures Pic max = 1 < 2 < 3 Taux moyen = 45/ 80/125 I.Pulsatilité = élevée, >30%