Introducción a la Química Medicinal

1. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Introducción a la Química Medicinal Prof. Dra. Albertina G. Moglioni

2. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • QUÍMICA MEDICINAL es una disciplina basada en la química, que involucra también aspectos de las ciencias biológicas, médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo, la interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de la RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR) Chemistry and Human Health Division Medicinal Chemistry Section IUPAC (1998)

3. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • REA: es la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica de una serie de compuestos. • Xenobiótico: todo compuesto extraño al organismo. • Metabolito: es todo intermedio o producto resultante del metabolismo • En química medicinal el término metabolismo se refiere a la biotransformación de xenobióticos y particularmente drogas.

4. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal QuímicaMedicinal busca fármacos: • Más selectivos • Más Potentes • Menos Tóxicos No hay pautas concretas para conseguirlo

5. Lead discovery:es el proceso de identificación de nuevas entidades químicas activas, las cuales luego de subsiguientes modificaciones podrán ser transformadas en nuevos principios activos. Lead generation: es el término que se aplica a las estrategias desarrolladas para identificar compuestos que posean una actividad biológica deseada, pero aún no optimizada. Lead optimization: es la modificación química de un compuesto biológicamente activo que cumple todos los requerimientos estereoelectrónicos, fisicoquímicos, farmacocinéticas y toxicológicos para su uso clínico. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal

6. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Cabeza de Serie (lead compound): compuesto de estructura bien definida y perfil de acción singular • Hasta 1970 la mayoría de los hallazgos fueron por observación casuales • A partir de 1970 Métodos racionales: • Por conocimiento de distintas funciones biológicas • Por conocimiento y regulación de enzimas, receptores y ligando endógenos

7. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Estrategias para descubrir u optimizar nuevos fármacos • Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos • Cribado sistemático y al azar de familias en determinados ensayos biológicos/bioquímicos • Mejora de fármacos existentes • Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología

8. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos: • Muy fructífero • Medicina Popular • Descubrimiento casual de componentes naturales vegetales • Descubrimiento casual de componentes naturales marinos

9. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Diferenciar: 1-Droga: “materia prima de origen vegetal o animal con uno o mas principios activos que no ha sufrido manipulación, salvo para su conservación” 2-Principio activo

10. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal A1) Productos naturales: Naturaleza: fuente más importante y más antigua de diversidad, 50% de fármacos de uso proceden de algún producto natural vegetal, animal o derivado de algún microorganismo. -Plantas y derivados “highligths” -Morfina -Cocaína, atropina, escopolamina -efedrina -alcaloides del ergot -reserpina -glicósidos digitálicos -taxol

11. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Metabolismo secundario de microorganismos: - 1928 Fleming Penicilina - continúa la búsqueda: Lovastatina -Toxinas animales -Metabolismo secundario: producto de la evolución en un medio competitivo aunque no siempre relacionado con el proceso evolutivo.

12. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal A2) Descubrimiento accidental o casual -Penicilina -Clordiazepóxido (Sternbach) -Fenolftaleína (laxante) -Edulcorante artificiales (ciclamato, aspartame, sacarina) -Fenacetina (antipirético) -LSD (alucinógeno) -Dicumarol (anticoagulante) -Meperidina (analgésico) -Sildenafil -Píldora del día después

13. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Cribado sistemático: Conjunto de ensayos biológicos que permiten explorar el perfil farmacológico de una o más moléculas de origen natural y/o sintético. Usa: Modelos animales Órganos / tejidos aislados Ensayo bioquímico sobre enzimas y receptores

14. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Screening masivo, random y dirigido • Colorantes • 1891 Erlich: azul de metileno para el tratamiento de la malaria • Reemplazo de grupo azo por amida “colorantes incoloros”(suraminas) • 1935: Primera sulfonamida (sulfacrisoidina) • Importantes en la terapia antibacteriana!!!

15. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Comienzo del screening masivo • Cientos de sulfonamidas Luego screening random

16. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • 1970- Caen los programas de screening masivo y • se pasa al dirigido definitivamente. Screening dirigido • Luego de primera guerra mundial: Jansen es el primero en combinar sistemáticamente farmacoforos típicos sobre homogenatos de membrana y en modelos animales. • Descubrimiento de 50 nuevos fármacos: analgésicos, antidepresivos, antihistamínicos, neurolépticos.

17. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • 1980/1990- Tecnología genética/ Química Combinatoria reintroducen screening random

18. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • B1) Cribado Exhaustivo: Evalúa gran número de propiedades biológica sobre número reducido de moléculas (ejemplo: Benzodiacepinas) • B2) Cribado aleatorio: Evalúa una propiedad biológica determinada sobre gran diversidad de moléculas conocidas y con otra utilidades terapéuticas no relacionadas con la estudiada ( antibióticos, antineoplásicos (Taxol)

19. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • B3)Cribado Combinado: desarrolla una serie de ensayos “in vitro”(bioquímicos) sobre distintas moléculas simultáneamente = automatización de procesos (ejemplo; Lovastatina) • Química combinatoria

20. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Química Combinatoria???? • Automatización de ensayos bioquímicos (High Throughpout Screening): orienta a buscar compuestos de perfil más prometedor

21. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal c) Mejora de fármacos existentes Modificar estructuralmente para mejorar: perfil terapéutico, toxicológico y galénico. C1) Estudio de efectos secundarios: fuente inagotable de nuevos cabeza de serie (ejemplo: sulfas)

22. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal C1) Observación clínica de efectos secundarios: Puede ser un hallazgo azaroso o producto de un programa de investigación dirigido a reducir o eliminar la actividad original potenciar el efecto secundario. SULFONAMIDAS: -Antibacterianos -Hipoglucemiantes orales -Diuréticas Puede llevar al hallazgo de nuevos líderes

23. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • C2) Estudio de Metabolitos (ejemplo: paracetamol, desimipramina) • C3) Estudio de intermedios de síntesis: los avanzados pueden mostrar similar actividad farmacológica y a igualdad de eficacia el intermedio es más económico y fácil de preparar que el producto final. • C4) “Quiral Switch”desarrollo de enantiómeros activo.

24. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal D) Fármacos desarrollados por aproximación racional al camino metabólico • Evolución del concepto de agonista/antagonista (receptor) Ejemplos: adrenérgicos/antiadrénergicos anticolinérgicos antihistamínicos antiserotoninérgicos análogos de hormonas esteroideas hormonas peptídicas

25. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Inhibidores enzimáticos reversibles e irreversibles • Intervención terapéutica en la división celular

26. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal d) Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología • D1) Aproximacion bioquímica:obtener nuevos fármacos a partir del conocimiento del proceso bioquímico relacionado a la patología que se pretende combatir. • Éxito del diseño racional depende de explotar adecuadamente las diferencia entre células sana y enferma/infectada(ejemplo: ritonavir, indinavir, saquinavir)

27. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • D2) Modelización Molecular (CADD): D2a) Aproximación Directa: si se dispone de la estructura 3D de la molécula diana (enzimas) por RX, se diseña a partir de ligandos selectivos por complementariedad geométrica/electrónica por medio de programas computacionales

28. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • D2b Aproximación indirecta: si no se dispone de la estructura 3D de la molécula diana se lo estima computacionalmente por superposición gráfica de ligandos selectivos para ella y de ahí se saca el FARMACÓFORO(“fragmento estructural esencial para la actividad y que por tanto debe estar presente en la molécula diseñada”)

29. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Aproximaciones actuales y futuras: • Orientadas a buscar moléculas susceptibles de modular la funcionalidad de segundos mensajeros, enzimas o receptores de membrana.

30. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • El conocimiento a nivel molecular de la enfermedad lleva a nuevas terapias basadas en : • Terapia génica: síntesis de componentes celulares esenciales mediante la intervención de genes. • Ingeniería genética: aplicada a la producción de agentes terapéuticos de microorganismos alterados genéticamente.

31. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Estrategias y Tecnologías Recientes en el descubrimiento de drogas(Pharmazie, 1995, H.Kubinyi) • Descubrimiento de cabezas de serie a) Productos naturales como líderes para el descubrimiento de nuevas drogas b) Hallazgos azarosos c) Screening dirigidos y random d) Observación clínica de efectos secundarios de las drogas e) Conceptos bioquímicos

32. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Optimización de cabezas de serie: • Nuevas perspectivas en los principios del bioisosterismo • Flexibilidad conformacional de ligandos • Péptidomiméticos • Prodrogas

33. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal 3. Química combinatoria a) Librerías de mezclas b) Síntesis en placas (beds)

34. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal 4. Impacto de la tecnología genética en el descubrimiento de drogas a) Proteínas como agentes terapéuticos b) Animales transgénicos c) Proteínas para sistemas de screening y para elucidación estructural d) Terapia génica

35. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal 5. Similitud y diversidad a) Generación de estructuras 3D b) Conformaciones múltiples c) Hipótesis de farmacóforo y alineamiento molecular d) Modos de unión de ligandos

36. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal 6. QSAR y 3D-QSAR en el diseño de drogas a) Transporte y distribución de drogas b) QSAR de inhibidores enzimáticos c) CoMFA: análisis comparativo del campo molecular d) Avances recientes de QSAR y 3D-QSAR

37. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal 7. Diseño de ligandos asistido por datos estructurales y computacionales: a) Cristalografía de proteínas b) Técnicas de RMN multidimensional c) Criomicroscopía electrónica d) Modelos de sitios de unión e) Búsqueda 3-D f) Diseño de ligandos basado en la estructura 3-D proteínas g) Diseño de ligandos asistidos por computadoras

38. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Optimización del Cabeza de serie Estrategias de Farmacomodulación Farmacomodulación: ‘MODIFICACION MOLECULAR’

39. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Finalidades: • A) Estudio preliminar de la REA • B) Modificación del espectro de acción (efectos secundarios, agonistas / antagonistas) • C) Modificación farmacocinética • D) Aumento de la estabilidad química • E) Desarrollo de sustitutos y copias terapéuticas (“me too”)

40. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal Técnicas de Farmacomodulación: • A) Aproximación disyuntiva: simplificación • B) Aproximación modulativa: igual complejidad, abundantes • C) Aproximación conjuntiva: elementos adicionales

41. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal A) Aproximación disyuntiva: • SIMPLIFICACIÓN MOLECULAR: conservar sólo el farmacóforo: fragmento esencial para la acción. Muy aplicada a productos naturales complejos: d-tubocurarina, cocaína.

42. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • B) Aproximación conjuntiva: une elementos estructurales de varios modelos por enlace covalentes: -Duplicación molecular (diaspirina) -Híbrido o combinación molecular

43. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal C) Aproximación modulativa: Más abundantes B1) Apertura de anillos (copias) B2) Formación de anillo B3) Variación del tamaño del anillo (mas copias) B4) Reorganización de anillos (mas original) B5) Homología (agregar metilenos) (distintos perfiles)

44. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal B6) Vinilogía (Claissen 1926, vinilo canal conductor de propiedades electrónicas) B7) Isomerización (funcional, posición, geométrica) B8) Ramificación, alquilación, dealquilación B9) Saturación de dobles enlaces B10) Isostería/ Bioisostería

45. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Isostería Química: (Langmuir 1919) Moléculas isósteras: igual número de atomos y distribución electrónica (N2 y CO) • Ley de desplazamiento de hidruro: (Grimm 1925) • Pseudoátomos

46. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Bioisósteros (Friedman 1950) Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con igual tipo de actividad biológica (indicar cual es para la pareja de compuestos comparada) Considera también antagonistas Basada en empirismo.

47. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • Isósteros: elementos, molecular o iones con aproximadamente igual distribución electrónica en la capa de valencia (Erlenmeyer 1932). Son isósteros: elementos de un grupo de la tabla periódica, los pseudoátomos y los equivalentes anulares.

48. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal • QSAR: establece relaciones matemáticas entre propiedades fisicoquímicas y actividad biológica de una serie de fármacos para predecir modificaciones futuras.

49. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal

50. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal DESCRIPTORES FISICOQUÍMICOS - ELECTRÓNICOS - LIPOFÍLICOS - ESTÉRICOS DESCRIPTORES BIOLÓGICOS - CC50 -CE50 - CI50