Infiammazione

1. rubor Infiammazione tumor • tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo) calor dolor functio lesa

2. La risposta infiammatoria • una fase acuta e transiente, carat-terizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità capillare; • una fase subacuta ritardata, carat-terizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche; • una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degene-razione del tessuto

3. Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi, ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e prostaglandine).

4. Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori: • -in uso clinico: • Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs) • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX) • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina) • Citochine (es.: TNF-a, IL-2) • -in studio: • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…) • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..) • Citochine (es.: IL-1)

5. Effetti recettori istaminergici HN N CH2 H2N CH2

6. NH CH2 CH2 NH2 N

7. Prima generazione: -Alchilamine (clorfeniramina) -Etanolamine (difenidramina*) -Etilendiamine (pirilamina) -Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#) -Piperazine (ciclizina, meclizina*#) -Piperidine (ciproeptadina§) -Didenzossepine tricicliche (doxepina) Vantaggi terapeutici: *Trattamento vomito da cinetosi Effetti collaterali: Sedazione, §aumento dell’appetito e del peso #lunga durata d’azione

9. Seconda generazione: -Piperazine (cetirizina) -Piperidine (terfenadina, astemizolo, loratadina§, fexofenadina) Svantaggi terapeutici: L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie; §aumento dell’appetito e del peso Vantaggi terapeutici: Non provocano sonnolenza

10. Indicazioni terapeutica anti H1 • Rinite su base allergica • Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)* • Congiuntivite su base allergica* • Dermatiti da contatto* • Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici *Spesso per somministrazione topica

11. Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori: • -in uso clinico: • Recettori di autacoidi (es.: H1, LT) • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX) • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina) • Citochine (es.: TNF-a, IL-2) • -in studio: • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…) • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..) • Citochine (es.: IL-1)

12. Rofecoxib, Celecoxib

14. Acido arachidonico 5-,12-,15- LOX ROS P450epos- sigenasi PGHS 1 PGHS 2

15. Sintesi delle prostaglandine a partire dall’acido arachidonico Fe-Eme Tyr 385 Tyr 385 Tyr 385 PGH2 Acido arachidonico

16. From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001 COX-3 (?) Mucus production, cytoprotection Gastric epithelial cells

18. Prostaglandine e Prostacicline: • Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei e le vene superficiali. • Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno) • Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita termodispersione.

20. COX-1 COX-2 Sito catalitico Sito catalitico Ac. arachidonico Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più stretto” di quello della COX-2 e accesso di molecole con gruppi aromatici con sostituenti solfonici è impedito per ingombro sterico

21. Sito catalitico Sito catalitico Ac. arachidonico

23. Acetylsalicylic acidAspirinA(cetyl)Spiraea COOH OCOCH3

25. IC50 di FANS per COX-1 e COX-2 COX-1COX-2Ratio mMCOX2/1 Non selettivi Piroxicam 0.0005 0.3 600 ASA 1.67 278 166 Indometacina 0.028 1.68 60 Diclofenac 1.57 1.1 0.7 Meloxicam 48 0.43 0.09 Selettivi Nimesulide 9.2 0.52 0.06 Celecoxib 15 0.04 0.003 Rofecoxib >1000 0.08 0.0001

26. Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS Dose Assorbimento legame volume % t/2 Elimin (mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h) ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80) Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70) Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75) Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94) Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90) Nabumetone 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80) Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75) Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50) Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99) Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60)

27. Indicazioni terapeutiche dei FANS • Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli……. • Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi • Mal di testa • Dismenorrea • Antipiretici negli stati febbrili • Chiusura del dotto arterioso di Botallo • Attacco gottoso acuto

28. Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS • Poliposi familiare del colon • Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?)

29. Effetti collaterali dei FANS • Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche • Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità • Angioedema, orticaria e rinite • Asma

30. Goodman & Gilman’s, 2001

31. Effetti collaterali di alcuni FANS • ASA: sanguinamento, tinnito • Indometacina: confusione mentale • Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico • Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari

32. Il paracetamolo • E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio • Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale

33. Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

34. Trattamento dell’ artrite reumatoide • Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori). • Farmaci immunosoppressori • Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina); • Glucocorticoidi • Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti • azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil • Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab).

35. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA • Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale; TOFI • Iperuricemia • Farmaci usati nel trattamento della gotta: • Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la migrazione) • FANS (indometacina e fenilbutazone) • Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello renale (tubulo prossimale) • Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi - substrati xantina ed ipoxantina)