T a b l e t s

1. Tablets ยาเม็ด รศ.ดร.จอมใจ พีรพัฒนา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

2. ยาเม็ด • บทนำ • ข้อดี-ข้อเสีย • ชนิดของยาเม็ด • แบ่งตามการบริหารยา • แบ่งตามกระบวนการผลิตและการใช้ • Tablet compression machines • Single punch • Multi-station rotary presses

3. กระบวนการผลิตยาเม็ด • Dry methods - Direct compression - Dry granulation • Wet method - Wet granulation

4. บทนำ 1843 Tomas Brockedon จดลิขสิทธิ์ยาเม็ด และยาอม 1874 เครื่องตอก rotary และ eccentric 1885 glyceryl trinitrate tablets ใน BP 1980 มี 300 monographs ในเภสัชตำรับ

5. ข้อดี • การผลิต • ผลิตมากๆ อัตราเร็วสูง ต้นทุนต่ำ • อยู่ในสภาพแห้ง คงตัวดี shelf life นาน • ผู้ใช้ยา (แพทย์ เภสัชกร และผู้ป่วย) • สะดวกในการจ่ายแก่ผู้ป่วย • ปริมาตร, น้ำหนักน้อย สะดวกในการพกพา • ขนาดยาสม่ำเสมอ • ยาเม็ดเคลือบกลบกลิ่นรสได้

6. Disadvantages Some drugs resist compression into dense compacts Drugs with poor wetting, slow dissolution, intermediate to large dosages may be difficult or impossible to formulate and manufacture as a tablet that provide adequate or full drug bioavailability Bitter taste drugs, drugs with an objectionable odor, or sensitive to oxygen or moisture may require encapsulation or entrapment prior to compression or the tablets may require coating

7. Absorption of drug form tablets

8. Ingredients used in tablet formulations Drugs Fillers, diluent, bulking agent To make a reasonably sized tablet Binders To bind powders together in the wet granulation process To bind granule together during compression Disintegrants To promote breakup of the tablets To promote rapid release of the drug

9. Lubricants To reduce the friction during tablet ejection between the walls of the tablet and the walls of the die cavity Glidants Reducing friction between the particles To improve the flow properties of the granulations Antiadherants To prevent adherence of the granules to the punch faces and dies

10. Dissolution (enhancers and retardants) Wetting agents Antioxidants Preservatives Coloring agents Flavoring agents

11. คุณสมบัติของยาเม็ดที่ดีคุณสมบัติของยาเม็ดที่ดี • ขนาดของยาถูกต้อง • แข็งแรงเพียงพอ ต่อกระบวนการผลิต การขนส่ง • นำส่งยาไปบริเวณที่ออกฤทธิ์ ในปริมาณถูกต้อง • ขนาดเม็ด, รูปร่างลักษณะเป็นที่ยอมรับ • คงตัวทั้งทางเคมีและกายภาพ

12. ชนิดของยาเม็ด - Route of administration • Oral tablets • Sublingual or buccal tablets • Vaginal tablets - กระบวนการผลิตและการใช้ • Compressed tablets

13. Multiple compressed tablets table within a tablet : core, shell multilayer tablet • Sugar-coated tablets ปกป้องยาเม็ดจากอากาศ ความชื้น กลบกลิ่น รส ลักษณะน่าใช้ สวยงาม เคลือบด้วยชั้นฟิล์มบางๆ

14. Film-coated tablets ฟิล์มโพลิเมอร์ที่ละลายหรือไม่ละลายในน้ำ แตกตัวได้เร็ว เคี้ยวก่อนกลืน Chewable tablets ยาเด็ก, ยาลดกรด และขับลม ออกฤทธิ์เร็ว Effervescent tablets ใส่ในน้ำ รับประทานขณะฟองกำลังฟู่

15. กระบวนการผลิตยาเม็ด

16. กระบวนการผลิตยาเม็ด คุณสมบัติสำคัญของอนุภาค • Flowability • Compressibility ไม่มีอนุภาคใดๆ ที่มีคุณสมบัติครบถ้วน Tableting procedure • Filling • Compression • Ejection

17. Tablet compression machines ส่วนประกอบพื้นฐาน • Hopper บรรจุแกรนูลป้อนเข้า die • Dies พิมพ์กำหนดรูปร่าง ขนาด • Punches ตอกอัดยาเม็ดภายใน die • Cam tracks รางควบคุมการเคลื่อนที่ • Feeding mechanisms

18. Single Punch Machine (Tablets) Upper andLower Collar Collar locker

19. 1. Single punch, single stroke, eccentric press - Die 1 อัน, punches 1 คู่ - Punch บนเคลื่อนลงไปใน die เกิดการตอกอัด - อนุภาคเกาะกลุ่มกันเป็นยาเม็ด - Punch บนเคลื่อนที่ขึ้น punch ล่างเลื่อนขึ้น - ยาเม็ดถูกผลักออก

22. 2. Multi-station rotary presses cam tracks upper และ lower terrets die table pull-down cam (C) weigh control cam (E) wipe-off blade (D) ปลาย feed frame lower compression roll (F) upper compression roll (G)

23. upper punch raising cam (H) cam (I) ejector knob เพิ่มอัตราการผลิต (production rate) จำนวน station สำหรับตอก

26. Production rate ถูกควบคุมโดย • จำนวนชุดของเครื่องมือ (tooling sets) • จำนวน compression stations • ความเร็วรอบของการตอก ยาเม็ดหลายชั้น ยาเม็ดตอกเคลือบ (coated tablets) มีส่วนให้ความเย็น ตอกสาร MP ต่ำ เช่น waxes

27. การเตรียมยาเม็ด การเตรียมยาเม็ด แบ่งได้เป็น 2 วิธีใหญ่ๆ คือ 1. Dry method 1.1 Direct compression 1.2 Dry granulation 2. Wet method 2.1 Wet granulation

28. Direct compression method

29. Advantages Economy Machine: fewer manufacturing steps and pieces of equipment Labor: reduce labor costs Less process validation Lower consumption of power

30. Elimination of granulation process Heat (wet granulation) Moisture (wet granulation) High pressure (dry granulation) Processing without the need for moisture and heat which is inherent in most wet granulation procedures

31. Avoidance of high compaction pressures involves in producing tablets by slugging or roll compaction Elimination of variabilities in wet granulation processing Binders (temp, viscous, age) Viscosity of the granulating solution (depend on its temp), How long it has been prepared, Rate of binder addition and kneadingcan affect the properties of the granules formed

32. The granulating solution, the type and length of mixing and the method and rate of wet and dry screening can change the density and particle size of the granules, which can have a major effect on fill weight and compaction qualities

33. Type and rate of drying can lead not only to critical changes in equilibrium MC but also to unblending as soluble active ingredients migrate to the surfaces of the drying granules More unit processes are incorporated in production, the chances of batch-to-batch variation are compounded

34. Prime particle dissociation Each primary drug particle is liberated from the tablet mass and is available for dissolution Disintegrate rapidly to the primary particle state

35. Uniformity of particle size Greater stability of tablet on aging Color Dissolution rate Fewer chemical stability problems would be encountered as compared to those made by the wet granulation process

36. Concerns Excipient available from only one supplier and often cost more than filler used in granulation Procedure conservation Machine investments Lack of material knowledge

37. Physical limitation of drug No compressibility No flowability Physical characteristics of materials (both drug and excipient) Size and size distribution Moisture Shape and surface Flowability Density

38. Lot to lot variability Dusting problem Coloring

39. Direct compression fillers Common materials that have been modified in the chemical manufacturing process to improve fluidity and compressibility

40. Soluble fillers Lactose Spray dried lactose Lactose is placed in aqueous solution, removed impurities and spray dried Mixture of large alpha monohydrate crystals and spherical aggregates of smaller crystals Good flowability but less compressibility Poor dilution potential

41. Loss compressibility upon initial compaction Problem of browning due to contamination of 5-hydroxyfurfural which was accelerated in the presence of basic amine drugs and catalyzed by tartrate, citrate and acetate ions

42. Fast-Flo lactose (early 1970s) Spherical aggregates of microcrystals lactose monohydrate Held together by a higher concentration of glass (amorphous lactose) Much more compressible Highly fluid Non hygroscopic

43. Tablets are three to four times harder than regular spray dried Tabletose: aggromerate form of lactose More compressible than spray dried but less compressible than Fast Flo lactose

44. Anhydrous lactose: free flowing crystalline lactose Produced by crystallization above 93C which produces the beta form Pass through steam heated rollers Good flow property, contained high amount of fines, its fluidity is less than optimal Can be reworked

45. At high RH anhydrous lactose will pick up moisture forming the hydrated compound  increase in the size of tablets if the excipient makes up a large portion of the total tablet weight Excellent dissolution property

46. Sucrose Di-Pac: cocrystallization of 97% sucrose and 3% modified dextrin Small sucrose crystals glued together by dextrin Good flow properties and needs a glidant only when atmospheric moisture levels are high (>50%RH) Excellent color stability on aging

47. Concentration of moisture is extremely critical in terms of product compressibility compressibility increases rapidly in a moisture range of 0.3-0.4%, plateaus at a level of 0.4-0.5% and rises again rapidly up to 0.8% when the product begins to cake and lose fluidity

48. Dilution potential 20-35% Tablets tend to harden slightly during the first hours after compression or when aged at high humidities and then dried (this is typical of most direct compression sucroses or dextroses)

49. Nutab: 95.8% sucrose, 4% convert sugar (equimolecular mixture of levulose and dextrose) and 0.1 to 0.2% each of cornstarch and magnesium strarate Large particle size distribution and good fluidity Poor color stability

50. Dextrose Emdex: spray crystallized 90-92% dextrose, 3-5% maltose and the remainder higher glucose polysaccharides Available both anhydrous and a hydrate product Excellent compressibility Largest particle size, blending problem may occur