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Schéma de l’étude – Phase I

Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques adéquates Critère principal de l’étude de phase L: détermination de la DMT pour la phase II DLT déterminée après un cycle (mois) de traitement

Pat_Xavi
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Schéma de l’étude – Phase I

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Presentation Transcript

  1. Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques adéquates Critère principal de l’étude de phase L: détermination de la DMT pour la phase II DLT déterminée après un cycle (mois) de traitement Au moins 9 patients inclus dans la phase I Schéma de l’étude – Phase I D’après William BM et al., abstract 288.

  2. Résultats Pas de dose limitante toxique(DLTs) observée dans la phase I de l’étude • Bonne tolérance du dasatinib dans la phase I • Seulement deux transfusions de globules rouges (anémie de grade 3) • Pas de transfusion de plaquettes nécessaire • Neutropénies: seulement des grades 3 et pas de neutropénies fébriles • DMT déterminée dans la phase I: 200 mg (pas de DLT observée dans la phase I) G3-4 events D’après William BM et al., abstract 288.

  3. Résultats : réponse par type histologique (n = 19) D’après William BM et al., abstract 288.

  4. Résultats : survie globale 1,0 0,8 0,6 Probabilité de survie 0,4 0,2 1 an 60 % (IC95 : 38-76)2 ans 50 % (IC95 : 29-68) 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Années D’après William BM et al., abstract 288.

  5. Résultats : survie sans progression 1,0 1 an 17 % (IC95 : 5-34)Projection à 2 ans 13 % (IC95 : 3-29) 0,8 0,6 Probabilité SSP 0,4 0,2 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Années D’après William BM et al., abstract 288.

  6. Schéma de l’étude Introduction treatment = Cycles VRD 1,2 et 3 chaque 21 joursLénalidomide 25 mg/j (jours 1 à 14)Bortezomib 1,3 mg/m² (jours 1, 4, 8, 11)Dexamethasone oral 40 mg/j (jours 1, 8, 14) Evaluation de la réponse Collection de cellules souches périphériques > 5x106 /kg (cyclophosphamide 3g/m² and G-CSF 5µg/kg/j) Evaluation de la réponse Analyse immunophénotypique ASCTMelphan 200 mg/m² on D-2 + Pegfilgrastim 6 mg on D2 Evaluation de laréponse Analyse immunophénotypique Consolidation traitement = Cycles VRD 4 et 5, chaque 21 jours Evaluation de la réponse Analyse immunophénotypique Traitement de maintenance pendant 12 moisLénalidomide 10 mg/j pour 3 mois puis 15 mg/jour si bien toléré Evaluation de la réponse selon les critères IMWG criteria (sCR immunophenotypique D’après Roussel M et al., abstract 624.

  7. Objectifs de l’étude • Critère principal : • Evaluer la meilleure réponse obtenue, 1 mois après le traitement de consolidation • Critères secondaires : • Evaluer les taux de réponse de l’association au bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone après 3 cycles • Déterminer la tolérance de cette association en HDT • Evaluer la faisabilité et la qualité du recueil de cellules souches • Evaluer les taux de réponse au HDT et au traitement de consolidation • Evaluer la survie sans progression, la survie globale, le temps jusqu’à progression et la durée de la réponse D’après Roussel M et al., abstract 624.

  8. Taux de réponse (ITT) D’après Roussel M et al., abstract 624.

  9. RECUEIL DE CELLULES SOUCHES Recueil de cellules CD34+ (médiane): 7,84 x 106/kg (range 3,87-24,55)au cours de (range 1-5) recueils6 patients ont nécessité une 2ème ligne d’agents de traitement de traitement de mobilisation (objectif > 5x106 CD34/Kg)avec un G-CSF stable et sous plerixaforEchec du traitement de mobilisation et pas de greffe autologue chez 1 patient supplémentaire stable D’après Roussel M et al., abstract 624.

  10. Objectifs Critère principal Phase I : DMT de l’association CRd Phase I/II : taux de réponse complète/RCn Critères secondaires Taux de réponse globale (≥ RP) Temps jusqu’à progression, durée de réponse objective, survie sans progression et survie globale Tolérance et toxicité Pour les patients candidats à une greffe, impact de l’association CRd sur la mobilisation des cellules souches Facteurs pronostiques et marqueurs de réponse DMT : dose maximale tolérée CRd : carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasone RCn : réponse complète dans IF D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  11. Eligibilité Critères d’inclusion MM nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement de première ligne (éligibles ou pas à une greffe) Maladie mesurable selon les critères IMWG1 Critères d’exclusion Neuropathie de grade > 2 ANC < 1,0 Hb < 8,0 g/dl, plaquettes < 75 000 Clairance de la créatinine < 60 ml/mn Comorbidités sérieuses 1- Dure et al. Leukemia 2006;20:1467-73 D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  12. Schéma de l’étude Traitement initial : cycles de 28 jours Cfz Cfz Cfz Cfz Cfz Cfz Dex Dex Dex Dex Len J1 J8 J15 J22 J28 Patients nontraités > PR Maintenance par CRd(identique au CRd initial excepté pas de Cfz à J8 et J9) CRd x 4 CRd x 4 SCCAutogreffe retardée Dex : 40 mg/j J1, 8, 15 et 22 ; 20 mg, cycles 5-8 et maintenance D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  13. Toxicités Hématologiques Anémie Thrombocytopénie Neutropénie Grade 3/4 Grade 1/2 Non hématologiques Hyperglycémie Œdème Crampe musculaire Fatigue Rash LFTs Phlébites Diarrhées Troubles de l’humeur Infection Dyspnée Neuropathie périphérique Constipation TE/ EP Rénal 0 20 40 60 80 100 Patients (%) D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  14. Meilleure réponse Aujourd’hui Par cycle *Très bonne réponse partielle. D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  15. Conclusion Très grande efficacité du régime CRd dans les MM récemment diagnostiqués associée à une réponse rapide et profonde Après 4 cycles : ≥ RP : 100 % ; ≥ VGPR : 59 % ; RC/ RCn : 36 % Après 8 cycles : ≥ RP : 100 % ; ≥ VGPR : 83 % ; RC/ RCn : 67 % Après un suivi médian de 6 mois, tous les patients étaient en vie et aucun n’avaient progressé Taux de réponse favorables (par rapport aux autres régimes utilisésdans le MM) Profil de tolérance satisfaisant Modifications de doses rarement nécessaires Pas de neuropathies ni de myélosuppressions observées D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

  16. Multivariate analysis of baseline unfavorable prognostic factors D’après Zamagni E et al., abstr. 369.

  17. Caractéristiques post ASCT FDG-PET/CT D’après Zamagni E et al., abstr. 369.

  18. Multivariate analysis of baseline and post treatment unfavorable prognostic factors D’après Zamagni E et al., abstr. 369.

  19. Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 6 couleurs p = 0,03 Nombre de patients MDR POS MRD indétectable

  20. Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 4 couleurs p = ns Nombre de patients MDR POS MRD indétectable

  21. Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 PFB 0,4 0,2 0 0 20 40 60 80 100 120 Time (mois)

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