ANGIOEDEME HEREDITAIRE DE TYPE III

1. ANGIOEDEME HEREDITAIRE DE TYPE III Caract�ristiques biologiques et g�n�tiques L. Bouillet, D. Ponard, H. Rousset, S. Cichon, C. Drouet

2. ANGIOEDEMES HEREDITAIRES 1887 : premi�re observation clinique Osler W. Am J Med 1888 1963 : d�ficit en C1 inhibiteur Donaldson VH. Am J Med 1963 R�le de la bradykinine Nussberger Lancet 1998 Pr�valence de 1 cas pou 100000, soit environ 350 cas en France OAN acquis : exeptionnelPr�valence de 1 cas pou 100000, soit environ 350 cas en France OAN acquis : exeptionnel

3. ANGIOEDEMES HEREDITAIRES Oed�me sous cutan� et/ou sous muqueux Non prurigineux ni inflammatoire R�sistants aux antihistaminiques / cortico�des Evoluant par pouss�e (+ de 12 heures) R�cidivant Homme = femme Kaplan AP. J Am Acad Dermatol 2005

4. CLINIQUE Oed�me sous cutan� : face, membres, mains� Localisation aux VAS (larynx ++) Urgence vitale D�tresse respiratoire Localisation digestive Douleurs abdominales � r�p�tition Syndrome occlusif Epanchement intra p�riton�al abondant Agostini A. Medicine 1992

5. PHYSIOPATHOLOGIE Facteur XII : phase contact de la coagulation Voie classique du compl�ment Cascade fibrinolytique C1 inh : inhibe le facteur XII � 90%, la kallicreine � 42 % C1 inh : serine prot�ase avec pour cible principale le C1s HMWK = hight molecular weight kininogene = kininogene de haut poids mol�culaireFacteur XII : phase contact de la coagulation Voie classique du compl�ment Cascade fibrinolytique C1 inh : inhibe le facteur XII � 90%, la kallicreine � 42 % C1 inh : serine prot�ase avec pour cible principale le C1s HMWK = hight molecular weight kininogene = kininogene de haut poids mol�culaire

6. CLASSIFICATION Anomalie du C1 Inh : Quantitative ? type I Qualitative ? type II Sans anomalie du C1 Inh D�ficit en carboxypeptidase N M�dicamenteux : IEC, ARA2� Angio-oed�me non histaminique idiopathique Bouillet L. Rev Med Interne 2002 Type 1 et 2 : h�t�rozygotes exclusif Dosage de C1 inh : immuno-diffusion radiale, electro-immuno-diffusion et la n�ph�lom�trie Dosage fonctionnel de C1 inh : mesure activit� inhibitrice de C1inh vis-�-vis de C1s = test cin�tique Plus d�une centaine de mutation du gene codant pour C1 inh mise en �videnceType 1 et 2 : h�t�rozygotes exclusif Dosage de C1 inh : immuno-diffusion radiale, electro-immuno-diffusion et la n�ph�lom�trie Dosage fonctionnel de C1 inh : mesure activit� inhibitrice de C1inh vis-�-vis de C1s = test cin�tique Plus d�une centaine de mutation du gene codant pour C1 inh mise en �vidence

7. TYPE III Clinique identique aux types I et II Survient chez la femme exclusivement Rythm� par les �pisodes de la vie g�nitale Oestrogenod�pendance Normalit� des dosages biologiques du C1 Inh (quantitatif et qualitatif) et du C4 en dehors des crises Brinkley KE. J Allergy Clin Immunol 2000 Bork K. Lancet 2000 Oestrogenod�pandance : pregnancy, oral contraceptives, hormone remplacement therapy. De d�finition r�cente, il a la meme pr�sentation clinique que les formes classiques Lui conf�rent un caractere d�oestrog�nod�pendance tout � fait nette Surtout, la normalit� des dosages du C1 inh le distingue des 2 premiers typesOestrogenod�pandance : pregnancy, oral contraceptives, hormone remplacement therapy. De d�finition r�cente, il a la meme pr�sentation clinique que les formes classiques Lui conf�rent un caractere d�oestrog�nod�pendance tout � fait nette Surtout, la normalit� des dosages du C1 inh le distingue des 2 premiers types

8. PHYSIOPATHOLOGIE facteur XII / Sensibilit� aux �strog�nes Farsetti A. Endocrinology 1995 Relation facteur XII / C1 Inh Gordon EM. J Lab Clin Med 1980 Mutation du g�ne du facteur XII Dewald G. Bioch Biophys Res 2006 Pour expliquer la physiopathologie de cette entit�, les chercheurs se sont interress� au facteur XII car : Role centrale dans la genese de la bradykinine �Pour expliquer la physiopathologie de cette entit�, les chercheurs se sont interress� au facteur XII car : Role centrale dans la genese de la bradykinine �

9. ETUDE Patiente avec tableau d�angio-oed�me Cas familiaux (s�ur) Aggravation des crises : Sous contraception orale Lors des grossesses successives Absence de d�ficit quantitatif et qualitatif de C1Inh en dehors des crises C4 normal

10. DONNEES Durant les grossesses : D�ficit en C1 Inh Activit� est�rasique plasmatique augment�e Corr�lation significative (p<0,0001) Mise en �vidence de la prot�olyse de C1 Inh R�solution apr�s la grossesse

11. C1-INH / ESTERASE

12. IMMUNOBLOT C1 inh natif : forme native et fonctionnelle du C1 inh de PM de 105 KDa C1 inh coup� : PM de 95 KDa, non fonctionelle Complexe C1 inh-C1s : PM de 180 KDa Electrophorese en gel de polyacrylamide en pr�sence de dod�cyl sulfate de sodium (SDS) = s�paration des prot�ines en fonction de leur poids mol�culaireC1 inh natif : forme native et fonctionnelle du C1 inh de PM de 105 KDa C1 inh coup� : PM de 95 KDa, non fonctionelle Complexe C1 inh-C1s : PM de 180 KDa Electrophorese en gel de polyacrylamide en pr�sence de dod�cyl sulfate de sodium (SDS) = s�paration des prot�ines en fonction de leur poids mol�culaire

13. ETUDE GENETIQUE Mutation g�ne facteur XII Mutation 1032 C?A Thr 328 Lys Cichon S. Am J Human Genet 2006 in press Cystine adenine Mutation faux sensCystine adenine Mutation faux sens

14. MECANISME Mutation du g�ne du facteur XII Dewald G. Bioch Biophys Res 2006 Gain de fonction Soumis � un �l�ment de r�ponse aux �strog�nes Citarella F. Steroids 1996 Augmentation de la prot�olyse du C1 Inh Drouet C. Rev Med Interne 2006

15. CONCLUSION Nouveau m�canisme dans les �d�mes angioneurotiques h�r�ditaires Immunoblot syst�matique ?