第六章烷基化反应 (Alkylation Reaction)

第六章烷基化反应(Alkylation Reaction) 《精细有机合成技术》

定义: 烷基化反应是指在有机化合物分子中 的碳、氮、氧等原子上引入烷基的反应，包括引入烷基、烯基、炔基、芳基等。《精细有机合成技术》

6.1 芳香族C-烷基化 6.2 N-烷基化反应 6.3 O-烷基化反应《精细有机合成技术》

6.1 芳环的C-烷基化反应 6.1.1 反应机理6.1.2 催化剂6.1.3 影响C-烷基化反应的因素6.1.4 C-烷基化反应的特点6.1.5 不同烷基化试剂的烷基化反应《精细有机合成技术》

6.1芳环的C-烷基化反应 定义：有机芳环化合物在催化剂作用下，用卤烷、烯烃等烷基化剂可以直接将烷基接到芳环上，称为C-烷基化反应。 6.1.1 反应机理反应式催化剂 + RX + HX 芳香化合物烷基化试剂产物《精细有机合成技术》

※反应机理 [ RCl• AlCl3] RCl + AlCl3 络合物 R+ + AlCl4- 慢 -H+ + R+ 快《精细有机合成技术》

6.1.2 催化剂 • 催化活性具有下列次序： • 路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞ SbCl5＞SnCl4＞ BF3＞ TiCl4＞ ZnCl2 • 质子酸：HF ＞ H2SO4＞ P2O5＞ H3PO4、阳离子交换树脂 • 酸性氧化物：SiO2-Al2O3、分子筛、M（Al2O3.SiO2）。 • 烷基铝。《精细有机合成技术》

1、路易斯酸 路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞ SbCl5〉SnCl4＞ BF3＞ TiCl4＞ ZnCl2 1）三氯化铝（AlCl3）熔点192.0 ℃，180 ℃ 开始升华；应用最广泛的催化剂，但不适宜于活泼芳烃，如胺、酚。无水三氯化铝具有强吸水性；与具有给电子基团的试剂形成络合物而失活，如醇、醚、等。含硫化合物会影响三氯化铝的催化活性。《精细有机合成技术》

2、质子酸 质子酸：HF＞ H2SO4＞ P2O5＞ H3PO4、阳离子交换树脂。《精细有机合成技术》

3、烷基铝（R3Al， R2AlCl，（C6H5O）3Al） 用烯烃作为烷基化试剂的一种催化剂。使烷基选择地进入芳环上氨基或羟基的邻位。《精细有机合成技术》

4、酸性氧化物 用于气相催化烷基化反应。 SiO2-Al2O3具有良好的催化活性。《精细有机合成技术》

6.1.2 影响C- 烷基化反应的因素 1、烷基化试剂的活性当卤烷中烷基相同时，不同卤烷活性为： RF <RCl<RBr<RI 当卤烷中卤素原子相同时，烷基不同活性顺序为：《精细有机合成技术》

2、芳香族化合物的活性 芳香族化合物C-烷基化反应是亲电取代反应，因此芳环上的取代基对反应的影响较大。 1）当环上有烷基给电子基团时，烷基化反应容易进行。 2）当环上有-NH2，-OR，-OH等给电子基团时，由于它们能够同催化剂络合，而降低芳环上的电子云密度，不利于烷基化反应的进行。 3）当环上有吸电子基时，则不容易进行烷基化反应。 4）当芳环上有硝基时，烷基化反应就不能进行。《精细有机合成技术》

3、催化剂的影响 • 路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞ SbCl5 ＞ SnCl4＞ BF3＞ TiCl4＞ ZnCl2 • 质子酸：HF ＞ H2SO4＞ P2O5＞ H3PO4、阳离子交换树脂《精细有机合成技术》

6.1.4 C-烷基化反应的特点 1、烷基化反应常生成多烷基化产物要得到一烷基苯，需加入过量的苯。四元以上烷基苯的生成量很少。《精细有机合成技术》

2、底物上凡带有强吸电子基时，不发生C-烷基化反应。2、底物上凡带有强吸电子基时，不发生C-烷基化反应。《精细有机合成技术》

3 、烷基化反应易发生重排，不适合制备长的直链烷基苯。《精细有机合成技术》

4、反应是可逆的，所以经常发生烷基移位、移环。4、反应是可逆的，所以经常发生烷基移位、移环。 • 当苯不足时 • 当苯过量时有利于二烷基苯或多烷基苯的生成；则有利于发生烷基的转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。《精细有机合成技术》

在温和的反应条件下——动力学控制——定位规律遵循亲电取代定位规律。在温和的反应条件下——动力学控制——定位规律遵循亲电取代定位规律。 • 在强烈的反应条件下（如强催化剂，高浓度，催化剂过量）——热力学控制产物—烷基苯异构化—间位产物（热力学稳定）。《精细有机合成技术》

5、分子内反应 PPA为多聚磷酸。《精细有机合成技术》

6.1.5 采用不同烷基化试剂的烷基化反应 6.1.5.1、用卤烷的C-烷基化《精细有机合成技术》

如：用苄基氯C- 烷化 用氯乙酸的C-烷化《精细有机合成技术》

6.1.5.2、用烯烃的C-烷基化反应 1）反应历程多碳烯烃符合马氏规律《精细有机合成技术》

在用烯烃进行C-烷基化时，只能得到仲、叔烷基，得不到端烷基。在用烯烃进行C-烷基化时，只能得到仲、叔烷基，得不到端烷基。反应如果采用烷基铝作为催化剂，结果会怎样？《精细有机合成技术》

工业三氯化铝作为催化剂 配合物《精细有机合成技术》

Examples 1）异丙苯的合成异丙苯法制苯酚《精细有机合成技术》

2）高级烷基苯 《精细有机合成技术》

6.1.5.3、用醇、醛和酮的C-烷基化 醇、醛、酮都是反应能力较弱的烷基化试剂，它们比较适用于活泼芳族衍生物的烷基化，如苯、萘、酚和芳胺类。 1）用醇的C-烷基化醇对芳胺进行烷基化 • 温度不太高，则烷基首先取代氮原子上的氢，发生N-烷基化《精细有机合成技术》

将温度再升高，则氮原子上的烷基将转移到芳环上，并主要生成对位烷基芳胺。将温度再升高，则氮原子上的烷基将转移到芳环上，并主要生成对位烷基芳胺。《精细有机合成技术》

2）用醛的烷基化 反应过程《精细有机合成技术》

Example 《精细有机合成技术》

氯甲基化反应 （1）定义：芳烃在HCHO、浓HCl和ZnCl2（或H2SO4, CH3COOH, AlCl3, SnCl4)作用下, 在芳环上导入-CH2Cl基团的反应称为氯甲基化反应。（2）反应式： ZnCl2 60o C + HCHO + HCl(浓) HCl 取代苯也能发生氯甲基化反应。但酚和芳胺不能用此反应。 ZnCl2 + HCHO + HCl (浓) 《精细有机合成技术》

（3）反应机理 + H2C=O + H+ H2C-OH -H+ HCl ZnCl2 SN1 《精细有机合成技术》

（4）应用 ArH + HCHO + HCl(浓) NaOH [O] ArCH2OH ArCHO KCN H3O+ ArCH2CN ArCH2COOH RMgCl ArCH2R + MgCl2 ArCH2Cl NH3 ArCH2NH2 R3N ArCH2N+R3Cl- H2 ArCH3 + HCl Pd-C ArCH2X, ArCH2OH, ArCH2NH2都能被催化氢解。《精细有机合成技术》

3）用酮的烷基化 酮不如醛活泼，它们只能对芳胺和酚类进行C-烷基化，反应都是在强酸性催化剂存在下进行的。双酚A 《精细有机合成技术》

6.2 N-烷基化反应 6.2.1 用醇或醚的N-烷基化 6.2.2 用卤烷的N-烷基化 6.2.3 用酯的N- 烷基化 6.2.4 用环氧乙烷的N-烷基化 6.2.5 用烯烃的N-烷基化 6.2.6 用醛或酮的N-烷基化 6.2.7 N-烷基胺类混合物的分离《精细有机合成技术》

定义: 氨、脂肪族或芳香族胺类氨基中的氢原子被烷基取代，或者通过直接加成而在氮原子上引入烷基的反应都称为N-烷基化反应。 N-烷基化试剂的种类： 1）醇和醚 2）卤烷 3）酯：硫酸二甲酯，硫酸二乙酯，磷酸三甲酯 4）环氧化合物：环氧乙烷，环氧氯丙烷 5）烯烃衍生物：丙烯腈，丙烯酸，丙烯酸甲酯 6）醛，酮《精细有机合成技术》

6.2.1、用醇或醚的N-烷基化 反应过程伯胺《精细有机合成技术》

仲胺叔胺季铵盐《精细有机合成技术》

特点： 1)胺类用醇的N-烷基化是亲电取代反应。 2)N-烷基化是连串反应，得到伯、仲、叔和季胺盐的混合物。 3)反应可逆。《精细有机合成技术》

N- 烷基化反应还存在烷基转移。 重要的染料中间体《精细有机合成技术》

胺类用醇的烷基化除了在液相方法下进行外，此还有在气相下进行的N-的烷基化反应。这类反应一般用于易气化的醇和胺。一般使醇和胺的蒸汽在高温280-500℃左右通过氧化物催化剂（如三氧化二铝、二氧化钍、二氧化钛、二氧化锆、二氧化硅、磷酸铝等）。例如: 工业上大规模生产甲胺。如：长链胺的制备。《精细有机合成技术》

用醚作为烷基化剂 《精细有机合成技术》

6.2.2 用卤烷的N-烷基化 • 影响反应的因素 1）烷基化试剂 A、烷基化试剂的活性 • 当烷基相同时： RF <RCl<RBr<RI • 如果卤素相同：伯卤烷>仲卤烷>叔卤烷，但是叔卤烷通常会发生严重的消除反应，生成大量的烯烃，因此不宜直接采用。芳香族卤代烃的反应活性较卤烷要差。《精细有机合成技术》

B、烷基化试剂的用量 卤烷的N-烷基化是不可逆的连串反应。为了制备仲胺，就需要伯胺大大过量，以抑制叔胺的生成。《精细有机合成技术》

2）缚酸剂 用卤烷进行胺类的烷基化反应式来看，反应中有卤化氢生成，它会同胺类成盐，使其难以烷基化，所以反应时要加入一定量的碱性试剂（如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等），以中和卤化氢，使胺类能够充分反应。《精细有机合成技术》

3）温度和压力 卤烷是比较活泼的烷化剂，烷化温度一般不超过100 ℃，而且常常可以在水介质中烷化。但当芳环上有吸电子基时，需要较高的烷化温度。当使用低沸点的卤烷（如氯甲烷和氯乙烷）时，N-烷化反应要在高压釜中进行。实例：《精细有机合成技术》

6.2.3 用酯的N- 烷基化 硫酸酯和胺类烷基化的反应通式：（1）（2）第一个烷基容易释放，第二个烷基释放比较困难。硫酸酯中最常用的是硫酸二甲酯，但它的毒性极大，能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒。用硫酸酯烷基化时需要加碱中和生成的酸。《精细有机合成技术》

这种烷基化试剂的优点是：烷基化能力强，并且如果条件控制适当，可以只在氨基上发生烷基化，而不会影响到芳环上的羟基。这种烷基化试剂的优点是：烷基化能力强，并且如果条件控制适当，可以只在氨基上发生烷基化，而不会影响到芳环上的羟基。《精细有机合成技术》

磷酸酯同苯胺或其它芳香胺反应，也可以得到收率较好的N，N-二烷基芳胺。 芳磺酸酯也是一种强烷基化剂，它是由芳磺酰氯与相应的醇在氢氧化钠存在下，低温反应得到。在反应前制备。《精细有机合成技术》

第六章烷基化反应 (Alkylation Reaction)