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Franco Meschi. Giulio Frontino

PREDIZIONE E PREVENZIONE DEL DMT1. PROTOCOLLI DI INTERVENTO PER LA PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ RESIDUA BETA-CELLULARE. Franco Meschi. Giulio Frontino. Reimann et al. 2008. Herold et al. 2008. Comparsa di autoanticorpi. Luna di miele. Screening dei geni di suscettibilità.

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  1. PREDIZIONE E PREVENZIONE DEL DMT1. PROTOCOLLI DI INTERVENTO PER LA PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ RESIDUA BETA-CELLULARE. Franco Meschi. Giulio Frontino

  2. Reimann et al. 2008

  3. Herold et al. 2008

  4. Comparsa di autoanticorpi Luna di miele Screening dei geni di suscettibilità Prevenzione Terziaria: Prevenzione complicanze Trapianti Rigenerazione β-cellulare Neogenesi β-cellulare Cellule staminali Prevenzione Primaria: Modificazione fattori di rischio e vaccinazione

  5. Prevenzione primaria: • Ruolo delle infezioni virali Alcune infezioni da virus pancreatotropi non causano direttamente danno beta cellulare ma contribuiscono in modo sostanziale alla patogenesi attraverso la reazione infiammatoria che inducono nell’ospite Dati nei topi NOD indicano che le infezioni possono potenziare il ruolo delle cellule T regolatorie riducendo la risposta immune mediata da interleuchina 10 e 4 e dal fattore di crescita TGF Beta

  6. Prevenzione primaria: • TrialNet • TRIGR • TEDDY • DAISY (omega 3) • Vitamina D3 • Identificazione dei gruppi di rischio e induzione di tolleranza immunologica

  7. Prevenzione primaria: TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young): Si confronteranno gli stili di vita quotidiani, esami ematici e delle feci, di una popolazione di bambini sani con quelli di una popolazione di bambini con positività per gli anticorpi associati alla malattia. L’obiettivo è quello di determinare i trigger ambientali che possono far scatenare la malattia in soggetti con geni predisponenti. TRIGR Study (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk): L’obiettivo è quello di determinare se l’esposizione ritardata alle proteine del latte vaccino possa ridurre il rischio di sviluppare il diabete mellito tipo 1. TrialNet: L’obiettivo è quello di effettuare trials terapeutici con lo scopo di preservare le β-cellule pancreatiche nei soggetti con DMT1 e nei soggetti all’esordio di malattia. Lo scopo è anche quello di identificare i soggetti a rischio (presenza di autoanticorpi, geni a rischio, OGTT).

  8. TEDDY study: • Dal 2004 al 2009 saranno valutati più di 360,000 neonati • Identificati circa 17,800 bambini con genotipi ad altro rischio • Circa 780o bambini saranno arruolati nello studio follow-up • E’ stato stimati che circa 800 bambini svilupperanno l’autoimmunità entro i 15 anni Ann N Y Acad Sci. 2008

  9. TRIGR study: • In questo studio abbiamo dimostrato una aumentata reattività alle proteine vaccine introdotte nella dieta nei bambini che poi hanno avuto l’esordio di malattia. • I bambini che poi sviluppano la malattia rispondono differentemente ad alcuni antigeni alimentari introdotti precocemente nella dieta rispetto ai bambini con simile suscettibilità HLA-correlata ma che non sviluppano la malattia. • In questi bambini vi è probabilmente una aumentata immunoreattività secondaria ad una maggiore permeabilità e/o ritardo di maturazione nel sistema immunitario gastrointestinale. Luopajarvi et al, Ped Diabetes 2008

  10. Prevenzione secondaria: • Modulazione della risposta autoimmune Antigene specifico: Diamyd PrePOINT (Oral insulin + INIT II) Epitopi insulina (Insulin B Epitope) DPT-1 DIPP DiaPep277 (Hsp60)

  11. Insulina intranasale: Harrison et al. 2004

  12. Primary Oral / intranasal INsulin Trial Prevenzione primaria: Studio pilota di sicurezza, dosaggio ed efficacia immunologica per la somministrazione di insulina per via orale o nasale in bambini ad elevato rischio genetico Centro Coordinatore: Monaco, Ezio Bonifacio Centro Italiano: Milano, Giuseppe Chiumello Sponsor: JDRF & Ministero Salute Germania

  13. Studio di Fase II L’obiettivo generale è quello di testare la fattibilità, sicurezza e biodisponibilità della terapia insulinica per via mucosale (orale o nasale) in soggetti ad alto rischio di presentare il diabete di tipo 1 in uno studio di prevenzione primaria a dosi in aumento Durata del trattamento 18 mesi I bambini vengono trattati per la durata dello studio Pre-point o fino a che non sviluppano anticorpi anti GAD o IA2 o fino a che non diventano diabetici

  14. Verranno trattati 40 bambini con una età compresa tra 2 e 7 anni che: A) hanno una storia familiare multipla per diabete di tipo1 (entrambi i genitori, un genitore e 1 figlio, o due figli) e hanno 1 di questi aplotipi HLA: DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR3- DQA1*501-DQB1*0201 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0201 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0304 B) hanno un fratello con diabete tipo 1 e sono identici al fratello per HLA DR3/DR4-DQ8

  15. Braccio attivo A: Insulina somministrata per via orale a 2,5 mg, 7,5 mg, 22,5 mg o 67,5 mg al giorno • Braccio attivo B: insulina somministrata per via intranasale alla dose di 0,28 mg, 0,83 mg, 2,5 mg fino a 7,5 mg al giorno per 10 giorni e due volte alla settimana successivamente • Braccio controllo A: placebo somministrato oralmente • Braccio controllo B: placebo somministrato per via intranasale

  16. TrialNet: Natural History Study • L’obiettivo generale è quello di effettuare valutazioni basali e nel tempo dello stato metabolico e immunologico dei soggetti a rischio per sviluppare diabete mellito di tipo 1. • Criteri di inclusione: • Familiari di I grado (età 1-45 anni) • Familiari di II grado (età 1-20 anni)

  17. TrialNet: Natural History Study Fase 2: Algoritmo per la valutazione del rischio di sviluppo di DMT1 entro i 5 anni. OGTT alterato OGTT normale > 3 Ab + 2 Ab + 1 Ab + > 50% Rischio di DM >25% Rischio di DM <25% Rischio di DM

  18. TrialNet: Natural History Study • Risultati: Source 2008: HSR Clinica pediatrica 72 % HSR Clinica degli adulti 23 % Altre Cliniche 5 %

  19. TrialNet: Natural History Study Stato attuale nel nostro centro: 1039 soggetti (età1-45 anni) sono stati sottoposto a screening autoanticorpale (58.188 nel mondo) 4.9% positivi per almeno 1 Ab (50 soggetti) • 2 AutoAB: 14 soggetti • 9: GADA+, ICA+ • 3: IAA+, ICA+ • 1: GADA+, IA-2A+ • 1: IA-2A+, ICA+ 95.1% negativi per Ab (989 soggetti) • 3 AutoAB: 5 soggetti • 2: GADA+, IA-2A+, ICA+ • 2: GADA+, IAA+, ICA+ • 1: GADA+, IA-2A+, IAA+ • 1 AutoAB: 26 soggetti • 20: GADA+ • 5: IAA+ • 1: IA-2A+ • 4 AutoAB: 5 soggetti • GADA+, IA-2A+, ICA+, IAA

  20. Clinical Research Group: Missione e Obiettivi Missione: prevenzione e interventi immunologici nel diabete mellito di tipo 1 di recente esordio Obiettivi specifici: 1.Migliorare le conoscenze sulla storia naturale del diabete mellito di tipo 1 2. Prevenire l’esordio di malattia nei soggetti a rischio 3. Arrestare la distruzione β-cellulare nei pazienti neodiagnosticati

  21. Interventi terapeutici attualmente in considerazione: • Immunosoppressione • Mycophenolate Mofetil +/- Anti-CD25 (interrotto) • Terapie antigene-specifiche • Insulina orale • GAD • Immunomodulazione • Anti-CD3 • IL-2 + Sirolimus • IVIG + Sirolimus • Neonati • Privazione da proteine del latte vaccino • Interventi nutrizionali: Vitamine D & E, acidi grassiOmega-3, ritardo nell’assunzione di cereali

  22. The Oral Insulin for Prevention of Type 1 Diabetes Study • Obiettivo: valutare se la ripetuta somministrazione di insulina per via orale possa prevenire o ritardare l’insorgenza di diabete mellito di tipo 1 nei familiari a rischio (positività autoanticorpale in assenza di iperglicemia) di soggetti affetti dalla malattia • Criteri d’inclusione: • Familiari di soggetti con diabete di tipo 1 • Positività di IAA e almeno un altro autoanticorpo • OGTT nella norma • Età: 3-45 anni

  23. DPT-1: Diabetes Prevention Trial: Type 1 diabetes • Ha suggerito un ruolo potenziale dell’insulina orale nel ritardare/prevenire l’esordio di DMT1 • I risultati sono stati negativi: l’insulina orale non ha ritardato nè prevenuto l’esordio della malattia nella popolazione di studio • Un’analisi Post Hoc ha suggerito un potenziale effetto benefico in un sottogruppo di individui con un alto titolo di anticorpi anti insulina (>80nU/mL).

  24. Studio DPT-1 Sottogruppo con anticorpi anti-insulina (IAA) Ritardo prevedibile di 4.5 anni Diabetes Care 2005

  25. The Oral Insulin for Prevention of Type 1 Diabetes Study Trattamento con insulina orale per prevenire DMT1 nei soggetti a rischio (familiari, positività autoanticorpale, OGTT normale). Protocollo: Insulina umana ricombinante 7.5 mg die per os Età 3-45 anni Dimensioni campione e durata non ancora stabiliti. Stato: Iniziato nell’aprile 2007 neglia USA, 117 arruolati HSR: Approvazione Comitato Etico Autorizzazione finale in corso 12 Soggetti IAA +

  26. Diamyd: • L’acido glutammico decarbossilasi (GAD) è uno degli autoantigeni maggiori nei pazienti con diabete mellito di tipo 1. • Una alternativa all’immunosoppressione è l’utilizzo degli autoantigeni per indurre tolleranza immunologica. Ludvigsson et al. 2008

  27. Diamyd: Ludvigsson et al. 2008

  28. Diamyd: • Studio Fase III • Lo studio sarà condotto su soggetti di età compresa tra 10 e 20 anni all’arruolamento. Il reclutamento avverrà in 30-50 centri in Europa. Le nazioni partecipanti saranno: Finlandia, Francia, Italia, Germania, Olanda, Slovenia, Spagna, Svezia, Inghilterra. • I pazienti valutati per l’arruolamento saranno considerati idonei se il dosaggio del C-peptide a digiuno risulterà > 0.1 nmol/L (0.3 ng/mL) e se saranno presenti alti titoli di anticorpi anti-GAD e saranno seguiti per un totale di 30 mesi.

  29. Diamyd: • A seconda del gruppo di appartenenza, ai partecipanti saranno somministrate: . Quattro iniezioni da 20 µg di vaccino Diamyd per il diabete di tipo 1. Due iniezioni di vaccino Diamyd per il diabete di tipo 1 (le prime due) e due iniezioni di placebo (le ultime due). Quattro iniezioni di placebo

  30. Prevenzione e cura: • Immunoterapia antigene specifica Potenziare l’efficacia riducendo gli effetti sistemici indesiderati Individuare il corretto antigene beta cellulare Trovare la giusta dose di antigene Identificare il momento ottimale per l’intervento: rischio genetico, prediabete, DMT1 di recente esordio

  31. Ipotesi acceleratrice: • DMT1 e DMT2 sono gli estremi di una unica entità clinica che si manifesta in maniera variabile in base a fattori genetici e ambientali. • 3 fattori acceleratori: • Costituzionale: massa beta cellulare alla nascita e ritmo di apoptosi cellulare • Insulino-resistenza • Autoimmunità • La correlazione di questi fattori determina l’entità delle manifestazioni clinica e il momento d’insorgenza • L’insulino-resistenza è modificabile con l’intervento farmacologico con metformina (farmaco di prima scelta nell’adolescente con DMT2)

  32. Ipotesi effetti del riposo beta cellulare sulla funzione beta celllulare Il riposo della beta cellula o la soppressione del rilascio di insulina dalle beta-cellule potrebbero migliorare la secrezione di insulina dopo l’esordio per Maggiore attività delle beta cellule esistenti Aumento del numero incluse nuove beta cellule Questa ipotesi è alla base dell’utilizzo all’esordio di farmaci quali la metformina e il diazossido in associazione alla terapia insulinica.

  33. Metformina: Studio Fase IV Soggetti con eta’ compresa tra 10 e 18 anni con diabete mellito tipo 1 neodiagnosticati Obiettivo: valutare gli effetti della somministrazione di metformina in aggiunta alla terapia standard con insulina, sul controllo glico-metabolico a medio termine in adolescenti con DMT1 neodiagnosticati. Outcome primari: miglioramento di HbA1c e C-peptide, basale e dopo stimolo. End point secondari: miglioramento della stabilità glicemica, riduzione del fabbisogno giornaliero di insulina, riduzione del numero di ipoglicemie, miglioramento dell’assetto lipidico, ottimizzazione del rapporto costi / benefici. Durata prevista della sperimentazione: 48 mesi

  34. Metformina: Oltre alla regolare terapia insulinica, ai pazienti del gruppo sperimentale verrà somministrata una compressa di metformina da 500 mg ad ognuno dei 3 pasti principali, mentre ai pazienti del gruppo controllo verrà somministrata una compressa di placebo con la stessa frequenza. La somministrazione delle compresse inizierà entro 12 settimane dalla diagnosi di DMT1 ed il primo giorno di somministrazione sarà definito visita 0 (V0). La somministrazione sarà così effettuata: 1 compressa a pranzo per la prima settimana 1 compressa a pranzo ed 1 a cena per la seconda settimana 1 compressa ai 3 pasti giornalieri dalla terza settimana fino alla fine dello studio.

  35. Prevenzione secondaria: • Modulazione della risposta autoimmune Antigene non-specifico: • Anti-CD3 • Anti-CD20 • Anti-CD28/CD154 • Cellule dendritiche autologhe soppressive • Microsphere contenenti oligonucleotidi antisenso anti-CD40, CD80, CD86 Combinazioni: • Anti-CD3 + insulin peptide • Anti-CD3 + exenatide • MMF + anti-CD25

  36. Prevenzione e cura: • Gli studi nei soggetti con trapianto di beta cellule hanno evidenziato che la perdita di funzione è dovuta principalmente alla risposta autoimmune • Quindi è necessario un intervento su 2 livelli • Eliminazione delle cellule T autoagressive • Aumento delle cellule T regolatorie per ottenere tolleranza a lungo termine • La somministrazione di anti CD3 e anche il trapianto di midollo non mieloablativo non sono in grado di bloccare l’autoimmunità

  37. Prevenzione secondaria: Anti-CD3 • I risultati dei trial indicano che un breve trattamento con anticorpi anti-CD3 migliori la riduzione nella funzione beta-cellulare residua. • Non è stato osservato nessun aumento nel fabbisogno insulinico giornaliero, indicando quindi che un breve trattamento con anticorpi anti-CD3 esercita un effetto per almeno 18 mesi. Chatenoud, NEJM 2005

  38. Prevenzione secondaria: Anti-CD3 • In questo trial randomizzato, la risposta del C-peptide al test con pasto misto è significativamente preservata per almeno 2 anni nei pazienti con DMT1 di recente esordio che hanno ricevuto un ciclo di 12 o 14 giorni di anticorpi anti-CD3. Bluestone, Diabetes 2005

  39. Prevenzione secondaria: • Si tratta di un anticorpo monoclonale anti-CD3 umanizzato, già usato nell’uomo a dosaggi più elevati. • Scopo dello studio è quello di preservare la funzione residua pancreatica tramite l’eliminazione dei linfociti autoreattivi CD3. • Candidabili allo studio sono i diabetici di tipo 1 entro 3 mesi dalla diagnosi • Requisiti: • età: 18-35 anni • almeno 1 autoanticorpo (anti-GAD o anti-IA2) • BMI < 32 • Presenza di C-peptide residuo e stimolabile dopo test per via orale • Impegno per il paziente: • screening: 2 visite per prelievi e 2 test di stimolo per via orale (MMTT) • trattamento: infusione ev della durata di 2 ore + 4 ore di osservazione per 8 giorni consecutivi (effetti collaterali attesi: pochi (cefalea, flu-like syndrome) • successivi controlli: 1 alla settimana per il primo mese, poi 1 al mese per il primo anno, poi ogni 3 mesi per il secondo anno • Frequenti controlli domiciliari delle glicemie da riportare su di un palmare che verrà fornito al paziente

  40. Prevenzione secondaria: • Terapia cellulare: cellule T-reg Brusko et al 2008

  41. Strategie di Prevenzione del Diabete di tipo 1 • Chi dobbiamo trattare: • Familiari dei soggetti affetti • Trattamento/Vaccinazione dei soggetti geneticamente predisposti • Trattamento/Vaccinazione della popolazione Dilemma: L’85-90% dei Pazienti con esordio di diabete mellito di tipo 1 non ha un parente con diabete di tipo 1

  42. Dilemma terapeutico: Terapia più probabilmente efficace Predizione meno accurata Farmaci “Sicuri” Predizione più accurata Terapia probabilmente meno efficace Massa Beta cellulare Predisposizione genetica Insulite e danno beta cellulare ? Farmaci più tossici “Pre-Diabete” DIABETE Tempo

  43. Prospettive future: Studi su pancreas umano per meglio comprendere la patogenesi della malattia. Utilizzo di tecniche di “live imaging” per determinare la cinetica di morte e rigenerazione β-cellulare. Necessità di determinare markers biologici che possano dare un indice di successo di una determinata terapia. Utilizzo di terapie combinate: immunomodulazione e potenziamento attività/rigenerazione β-cellule in fase precoce (importanza della funzionalità residua). L’obiettivo finale è quello di sviluppare un vaccino che induca una tolleranza immunologica verso le β-cellule a livello di popolazione (difficoltà di realizzare lo screening dei soggetti a rischio).

  44. E’ POSSIBILE MODIFICARE LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO DI TIPO I?IN FUTURO, FORSE… Franco Meschi

  45. Prevenzione terziaria: • Trapianti • Rigenerazione β-cellule • Prevenzione complicanze • Preservazione ed espansione della • massa β-cellulare

  46. Cellule dendritiche autologhe: Giannoukakis 2008

  47. Oligonucleotidi antisenso: Giannoukakis 2008

  48. Microsfere + oligonucleotidi antisenso: Una iniezione Otto iniezioni • AS-MSP = microsfere con sequenze antisenso per CD40, CD80 e CD86 • SCR-MSP = microsfere con scrambled control sequences Giannoukakis 2008

  49. Prevenzione terziaria: • Cellule progenitrici dei dotti pancreatici • Cellule staminali da tessuti non pancreatici • Proliferazioni di β- cellule pre-esistenti • Cell signaling (ie. Fattori di trascrizione e di crescita): GLP-1,WNT, Fox0, IA-2/ICA512 • Rigenerazione β-cellulare

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