Cytokinek

1. Cytokinek

2. Cytokinek - definíció • ”Cytokin”(Cohen 1974): • Sejtek közötti kémiaikommunikációra alkalmas anyagok;legtöbbjük növekedési vagy differenciációs faktor; az embryogenesis, haematopoesis, szöveti‘repair’, gyulladásos és immunfunkciók szabályozói.Pl.a normálisnövekedés és fejlődés, sebgyógyulás. • Lymphokinek, monokinek, chemokinek

3. Proteinek / glycoproteinek Oldott állapot Alacsony M.S. Indukálhatóság Hatás alacsony conc.-ón Szűk hatókör Specifikus receptorok Hálózat Multifunkcinalitás Szinergia Progressziós faktor Competencia faktor CytokinekjellemzéseÖsszefoglalás

4. Csoportosítás funkció szerint • Természetes immunitásban és gyulladásos • folyamatokban részt vevők • (IFN, TNF, IL-1, IL-6, kemokinek) • Lymphocyták aktivációját, differenciációját • szabályozók • (IL-2, IL-5, IL-6) • Immunsejtek érésére hatók • (IL-3, GM-CSF)

5. Jellemzők • Alacsony M.S. 15-25kDa • Fehérvérsejtek termékei – azonban más sejtek is termelhetik • Indukálhatóság keletkezésüket előidézhetik • fertőző anyagok és azok toxinjai (pl. LPS) • szöveti sérülés/ trauma (thrombocyta aggregáció) • immun stimulusok (hypersensitivitási állapotok) • egyéb cytokinekpl. IL-1 (pro-inflammatorikus cytokinek) • Constitutív –pl. IL-16, IL-18, EPO, M-CSF

6. Jellemzők • A legtöbb cytokint a sejtek szecernálják AZONBAN vannak • membránhoz kötöttek (TNF), • vesiculumokban i.c. raktározottak (hízósejtek vagy thrombocyta) • az extra-cellularis matrixban raktározottak (TGF-beta) – gyors felszabadulás lehetősége • Szűk hatókör • autocrinhatás – a sejt által termelt cytoklin anyag hat ugyanazon sejt működéseire • paracrinhatás – a termelt cytokin a környező sejtekre hat • endocrin hatás– a termelt cytokin távoli sejtekre hat IL-1a sérülés helyéről athalamusra – testhőmérséklet szab. IL-6a sérülés helyéről amájra – acut phasis reakció Erythropoetina veséből a csontvelőre – vvs. differenciálódás

7. Makrofág T sejt Citotoxicitás ^ Monokin term. ^ Adhéziós mol. ^ Aktiváció ^ IL-2R ^ Lymphokinek ^ IL-1 Autokrin Parakrin Prosztaglandinok Fájdalomküszöb Láz Endokrin AGY

8. Jellemzők • Hatás alacsonykoncentráción : 10-9– 10-12M ! 10 IL-1 molekulaelegendő T sejtek IL-2 termelésének kiváltásához ! ! 50 IFN gamma molekulaelegendő a ‘vírus-ellenes’ hatás eléréséhez !

9. Receptorok • Specifikus receptorok : nagy affinitás, indukálhatóság, • specifikus intracelluláris szignál-transzdukciós és • másodlagos hírvivő útvonalak.

10. Cytokin hálózat :a cytokinek sohasem termelődnek • izoláltan, pozitív és negatív szignálokegyüttese • szabályozza termelődésüket.

11. fertőzés elleni védekezés gyulladás Immun- suppressió Autoimmunitás, kilökődés

12. Jellemzők • Synergia :két cytokin együttes hatása nagyobb mint a egyedi hatásaik összegzése • Antagonizmus : cytokinek gátolhatják egymás hatásást pl.: IL-4 és IFN-g. • Multifunkcionálisl : (pluripotens , pleiotróp) a legtöbb cytokintöbb, eltérő hatással bír a különböző sejteken. • Progresszív faktor: cytokinek proliferációt kiváltó hatása (IL-2, IL-3, IL-5) • Kompetencia factor: cytokineldifferenciálódást előidéző hatása(IL-1, IL-4, IL-6)

13. Nevezéktan • Faktorok (nevek)melyek a funkciót írják le - Történeti • colony stimulating factor-ok CSF • tumor necrosis factor-ok TNF • transforming growth factor-ok TGF • Sajátos gén-szekvencián alapuló osztályozás – Megállapodás • szerint • IL-1 – IL-24 • Szerkezetet és funkciót leíró nevek • chemotactikus faktorok - ‘chemokinek’.

14. Szabályozás • DNS-szint • állandóan ‘bekapcsolt’ génekpl.: M-CSF, G-CSF, SCF, IL-6, Epo génjei • a többi cytokin gén alap állapotban ‘kikapcsolt’ • koordinált expressziópl.: IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF génjei az 5. Krsz. hosszú (q) karján • Post-transcriptiós szint • Post-secretiós szint • rövid fél-életidő szérumbanpl.: TNF = 15 perc • solubilis cytokin receptorok, sTNF-R • Célsejt • receptorok up- és down-regulációja • gyulladás indukciója vagy amplifikációjapl. pro-inflammatorikus cytokinekkel

15. Néhány példa IL-1- az összes sejtmaggal rendelkező sejt termelheti, biológiai hatásspektruma széles, számos célsejten. In vivohatások: hypotensio, láz, testsúly vesztés, neutropoenia és acut phasisreakció. Fő funkcióját mint a dendritikus sejtekből származó faktor játsza, T lymphocyták proliferációját segíti elő. IL-3– egy haematopoetikusnövekedési faktor, amelystimulálja azerythroid, megakaryocyta, neutrophil, eosinophil, basophil, hízósejt és monocyta sejtvonalak colonia formációját.

16. Néhány példa IL-6– egy multifunkcionális cytokin, melyet lymphoid és nem-lymphoid sejtek egyaránt szecernálnak. Szabályozza a B-sejt funkciókat, a haematopoesistés azacut phasis reakciót. IL-8 - egy gyulladás során felszabaduló cytokin, számos sejt termeli, a neutrophilekenchemoattractánsként hatés aktiváló faktor. A basophilekre ésegyes lymphocyta szubpopulációkra is hatással van. Hatásos angiogen (érnövekedés) faktor.

17. Néhány példa IL-12– fontos az intracellularis pathogenek ellen. Indukálja azIFN gamma képződését T-sejtekbenés NK sejtekben, valamintfokozza az NK és ADCC aktivitást. Stimulálja a Th1 CD4 sejtek proliferációját ésdifferenciálódását.

19. Klinikai jelentőség • auto-immun betegségek • fertőzések • immun-deficienciák • rosszindulatú daganatok

20. Kemokinek

21. Neutrofilek - ic. Ca2+ felszabadulás - kemotaxis - exocitózis - resp. burst - hisztamin felszabadulás mikroér perm. fokozódás Az IL-8 kemokin jellemzése = Neutrofil aktiváló peptid - NAP2; = Melanóma növekedést stimuláló aktivitás - MGSA Célsejtek: neutrofilek, makrofág, T-Ly, hízósejt, endothél, keratinocita Homodimer (Leu25 + CH3 blokkol) Receptora Ktx. IL-8R1 4000 +++ IL-8R2 1700 + (7 loop transzmembrán domain, G-prot.)

22. Aktiválódás Kemokinek által Integrin-mediált adhézió Extravazáció Szelektin-mediált rolling Vérér Leukocita Kemokin Vörös vértest Endotél G-prot. receptor Szöveti tér Gyulladás vagy Sérülés helye Extravazáció és kemokinek

23. Kemokineket termelő sejtek

24. CXC kemokinek

25. CC kemokinek

26. RANTES

27. Kemokin receptorok

28. Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk Receptor Ligand Célsejt CXCR 1 IL-8, GRO-a, NAP-2, ENA-78 neutrofil, NK-sejt 2 IL-8 neutrofil, NK-sejt 3 IP-10, MÍG, I-TAC monocita, T-sejt 4 SDF-1 monocita, T-sejt

29. Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk Receptor Ligand Célsejt CCR 1 MIP-1a, RANTES, MIP-1b, monocita, eozinofil MCP-1,-2,-3 2 MCP-1,-2,-3,-4,-5 monocita 3 eotaxin, RANTES, MIP-1a, eozinofil, monocita MIP-1b bazofil 4 MCP-1, MIP-1a, RANTES monocita 5 MIP-1a, MIP-1b, RANTES monocita, T-sejt 6 MIP-3b dendritikus sejt 7 MIP-3b akt. T-sejt 8 I-309 monocita

30. Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk Receptor Ligand Célsejt CX3CR 1 fraktalkin monocita, akt. T- sejt, NK-sejt Receptor Ligand Célsejt DARC 1 IL-8, GRO-a, NAP-2, vvt., post.cap. venulák (Duffy Ag) ENA-78,RANTES, endothelje MCP-1, MCP-3 Receptor Ligand Célsejt Virális rec. US28 MIP-1a, RANTES, MCP ECRF-3 IL-8, GRO-a, NAP-2

31. Interleukinek kemotaktikus potenciálja IL-2 IL-2 < IL-8 a b lánc szükséges a migráció kiváltásához LCF (limfocita kemoattraktáns faktor) az IL-2 receptorokon keresztül hat DE: - két LCF monomer jelenléte és - CD4 expresszió szükséges IL-3 eozinofil = neutrofil IL-5 eozinofil > neutrofil IL-6 NK killer

32. Kolónia stimuláló faktorok (~CSF-ek) direkt hatás a „killing” mechanizmusra Makrofág-CSF szintézis indukció: Granulocita-CSF, g -interferon, TNF, IL-1 PGE2 gátolja a neutrofilek migrációját fokozza az adhéziót, marginációt fagocitózist, killinget Granulocita-CSF

33. CC kemokinek jellemzése Monocyta chemotactic protein (MCP) Macrophag inflammatory protein (MIP) Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) Homológia Szerkezet: MCP1- MCP2 (62%) - MCP3 (71%) Hatás: - pertussis toxin gátolja az MCP1 és MCP3-at - cholera toxin gátolja az MCP2-t - Ser/Thr kináz gátlás főleg MCP2 kemotaxisára hat - MCP1 és MCP3 az i.c. Ca2+ szintet növeli

34. CXC-receptorok átfedő indukciója

35. CC-receptorok és a HIV fertőzés