ATEROSCLEROSE

1. ATEROSCLEROSE Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho 2011

2. Declaro NÃO APRESENTARqualquer conflito de interesse

3. Relevância epidemiológica • Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado

4. Relevância epidemiológica • Nas últimas décadas, o progressivo entendimento da gênese e da evolução da aterosclerose, aliados a redução da prevalência de alguns fatores de risco e aos aprimoramentos no tratamento, resultou em queda da mortalidade da doença cardiovascular

5. Circulation February 23, 2010

6. Circulation February 23, 2010

7. Homeostase vascular • A estrutura de uma artéria de médio e grande calibres compõe-se de três túnicas; • Íntima • Média • Adventícia

8. Túnica íntima • Monocamada de células endoteliais estendidas sobre uma membrana basal • Formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso - macrocirculação e entre o sangue e os tecidos - microcirculação

9. Túnica íntima • O endotélio atua como um órgão endócrino • Produz mediadores endógenos capazes de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão eagregação plaquetáriase reger a integração com as células inflamatórias

10. Túnica íntima • Agentes de ação antagônica são expressos de forma balanceada possibilitando a manutenção: • Adequado calibre vascular • Preservação do sangue em seu estado líquido • Relação não proliferativa entre elementos celulares sanguíneos e a superfície endotelial

11. Túnica média • Formada por células musculares lisas, cujo tônus contrátil é influenciado por mediadores locais como o óxido nítrico - regula o calibre dos vasos • Artérias de grande e médio calibres, apresentam-se organizadas em camadas intercaladas - elastina

12. Túnica média • Artéria adulta normal exibe níveis baixos de renovação celular • Em um contexto patológico os fatores locais e sistêmicos podem alterar o equilíbrio entre a replicação é a morte destas células

13. Túnica adventícia • Os fibroblastos, importantes na composição da adventícia, mantém estreita relação de reciprocidade com as células musculares lisas da média resultando em contribuição para o remodelamento vascular

14. Túnica adventícia • Outras células como os macrófagos e mastócitos contribuem para o papel dessa túnica na função vascular • A geração de angiotensina II e citocinas por essas células na região perivascular potencializa a produção endógena de ânion superóxido capazes de alterar o endotélio

15. Estrutura da artéria Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001

16. Aterogênese • Processos patológicos diversos conhecidos como fatores de risco podem causar disfunção endotelial • Dislipidemia • Diabete • Hipertensão arterial • Tabagismo

17. Aterogênese • Através de mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, estes fatores são capazes de promover alterações nas suas propriedades homeostáticas - disfunção

18. Aterogênese • De uma superfície com predomínio de antiadesividade plaquetária, antiproliferativa e anticoagulante o endotélio apresenta forças opostas de fenótipo propício para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e formação de trombos

19. Aterogênese • Ocorre significativa redução de vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores • Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial

20. Aterogênese • Ocorre uma maior susceptibilidade para aterosclerose em áreas de ramificação dos vasos - fluxo turbulento (shear stress) • Existem genes ateroprotetores que são seletivamente aumentados pelo fluxo laminar (óxido nítrico, ânion superóxido e ciclogenase-2)

21. Aterogênese • A aterosclerose resulta da presença de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio e da ausência de fatores ateroprotetores • É uma doença SISTÊMICA, podendo ser FOCAL ou DIFUSA

22. Aterogênese • A influência aterogênica desses fatores de risco, isoladamente ou em conjunto, é variável entre os indivíduos, reforçando a importância de outras condições patológicas, ou dos aspectos imutáveis como idade, gênero e predisposição genética

23. Aterogênese • Mecanismos • Hemodinâmico (hipertensão arterial) • Bio-humoral (dislipidemia) • Acúmulo de produtos finais da glicação não enzimática (Diabetes) • Irritantes químicos (Tabagismo) • Aminas vasoativas (Estresse) • Infecção • Genéticos

24. Recrutamento • Ocorre inicialmente acúmulo de partículas lipídicas na íntima arterial • São modificadas pela oxidação e são englobadas pelos macrófagos • A produção de LDL oxidada tem relação direta com a concentração sérica do LDL, com a permeabilidade do endotélio e a produção de proteoglicanos da parede

25. Recrutamento • Versican é um proteoglicano identificado no tecido vascular ou sintetizado por células vasculares • Em quantidade moderada e associado ao ácido hialurônico proporciona uma matriz viscoelástica capaz de absorver o impacto de forças mecânicas

26. Recrutamento • Em quantidades elevadas é modificado por fatores de crescimento e citocinas e torna-se retentorde lipoproteínas • Ligadas ao Versican as lipoproteínas são mais suscetíveis a oxidação e á hidrólise enzimática - aumenta a aterogênese

27. Circulation October 16, 2007

28. Recrutamento • Em paralelo ocorre o recrutamento de leucócitos circulantes para a túnica íntima através da expressão de moléculas de adesão em sua superfície

29. Recrutamento • As partículas modificadas de LDL estimulam a produção de citocinas, as quais estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão • E-selectina e duas moléculas de adesão da família das imunoglobulinas - molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)

30. Recrutamento • O recrutamento de leucócitos envolve etapas: • Rolamento da célula leucocitária mediado por selectinas • Adesão dependente da interação com VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas na superfície do leucócito • Migração através de fatores quimiotáticos (MCP-1)

31. Recrutamento • Os linfócitos são recrutados por outro grupo de quimiocinas • Proteína 10 induzida por interferon 10 (IP-10) • Quimiocina alfa de célula T induzida por interferon (I-TAC) • Monocina induzida por interferon y (MIG)

32. Recrutamento • Outros receptores estão implicados no recrutamento de monócitos, que se apresentam de forma distinta na sua superfície • Esta subpopulação de monócitos caracterizados pela expressão desses receptores parecem predestinados a infiltrar tecidos inflamados, como a placa aterosclerótica em formação

33. Circulation March 25, 2008

34. Estria gordurosa • Na parede do vaso os monócitos podem se diferenciar em macrófagos • Os macrófagos são capazes de incorporar as lipoproteínas modificadas que se acumularam na íntima

35. Estria gordurosa • Os receptores “toll-like” (TLRs) presentes nos macrófagos reconhecem antígenos provenientes de microrganismos com padrão molecular semelhante • São capazes de iniciar respostas inflamatórias e induzir programas de ativação celular a partir dos antígenos reconhecidos

36. Estria gordurosa • Nesse cenário vias de sinalização intracelular - fator nuclear - culminam com a secreção de diversas citocinas pró inflamatórias e metaloproteinases • A incorporação de partículas lipídicas pelo macrófago o torna vacuolado sendo denominada de célula espumosa (foam cell)

37. Estria gordurosa • Quando repleto de células espumosas, o espaço subendotelial é considerado um foco aterogênico embrionário - estria gordurosa (fatty streak)

38. Estria gordurosa • A estria gordurosa apresenta curso imprevisível • Permanece quiescente • Progredir • Macrófagos - peças chave • Responsáveis pela fase da resposta imunológica - inata ou antígeno independente

39. Progressão do ateroma • Imunidade adaptativa • Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel regulatório • Moléculas de adesão (VCAM-1 e ICAM-1) - participam da migração de linfócitos T para a íntima

40. Progressão do ateroma • Os linfócitos T, estimulados pelos macrófagos iniciam uma resposta imunológica (reação mais lenta e mais precisa) - resposta adaptativa ou antígeno dependente

41. Progressão do ateroma • O antígeno ligado ao complexo principal de histocompatibilidade é reconhecido pelo receptor do linfócito T e associado a fatores co-estimulatórios (CD40 ) • Ativam os linfócitos T • Proliferação celular • Secreção de citocinas

42. Caracterização da placa • A placa é constituída por aproximadamente 40% de macrófagos e 20% de linfócitos T • Os linfócitos T são classificados de acordo com suas funções • CD8+ citotóxico • CD4+ “helper”

43. Caracterização da placa • A maioria dos linfócitos T encontrados na aterosclerose são CD4+ • Baseados na secreção de citocinas diferenciam-se em dois perfis citotóxico ou “helper” são classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou Th2 respectivamente

44. Caracterização da placa • As células Tc1 e Th1 tem a expressão IL-2 e Interferon N • Desempenham papel no “clearance” de patógenos intracelulares • Enquanto que as células Tc2 e Th2 tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13

45. Caracterização da placa • Os linfócitos Th1 promovem doença aterosclerótica • Os linfócitos Th2 via secreção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 tem efeito contrário a aterosclerose

46. Caracterização da placa • Células T regulatórias (Treg) são CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle da auto imunidade • Desempenham papel contrário a formação de aterosclerose

47. Caracterização da placa • As células T “Natural Killer” (NKT) são linfócitos T inatos e apresentam fenótipo CD3-, CD4- e CD8- • Os linfócitos NKT • Regulam a diferenciação de macrófagos • Contribuem na formação de células gordurosas

48. Caracterização da placa • O equilíbrio entre os subtipos Th1 e Th2 pode variar ao longo do tempo • Essa variação do perfil das citocinas pode influenciar a progressão da placa e contribuir para a heterogeneidade histológica do ateroma

49. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551

50. INJÚRIA