Drug Delivery System (DDS)

1. Drug Delivery System(DDS) 나노바이오화학과 00571021 김정훈

2. 목 차 1. Drug Delivery System의 정의 2. Drug Delivery System의 분류 3. Drug Delivery System의 수단 4. 약물전달소재 5. DDS의 합성법 6. 결 론

3. 1. Drug Delivery System의 정의 • 항암제, 유전자 물질 또는 정상 조직으로 이행되었을 때 부작용이 심한 약물은 혈중농도 조절보다는 특수한 기술을 이용하여 표적부위로의 약물 전달로 극대화시킬 필요가 있다. 따라서 약물 치료를 안정하고 효과적으로 발현하고 약물을 가능한 작용부위에 선택적으로 작용할 수 있도록 약물의 생체 내 움직임을 각종 기술로 제어할 필요가 있다. 즉 약물의 부작용을 줄이고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형을 Drug Delivery System 이라고 한다.

4. 2. 약물전달시스템의 분류 • 지속성 약물방출시스템. - 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 지나치게 빨리 체외로 소실되 는 경우, 약물의 방출속도를 늦춤으로써 이러한 문제점을 줄이고자 설계된 제형 • 제어방출시스템 . - 표적부위의 농도(주로 혈장)를 제어함으로써 실제의 치료효과를 조절하는 것을 목적으로 하는 것으로 지속성 제제의 경우처럼 약물전달시간을 연장할 뿐만 아니라 약물방출 속도의 재현 및 예측이 가능한 시스템. • 표적지향적 약물전달시스템. - 약물의 불필요한 분포를 억제하여 비표적부위를 보호하고 표적부위로만 약물을 전달하는 방법으로 암치료를 위한 화학요법제의 사용시 화학요법제가 암세포 뿐만 아니라 정상세포에 대해서도 강한 독성을 나타내므로 암세포에만 선택적으로 약물을 전달하도록 시도하는 방법 이 여기에 속한다. 이러한 표적지향적 약물전달시스템이 약물전달시스템의 궁극적 목표.

5. 3. 약물전달시스템의 수단 (1) • 피부를 통해 약물을 전달하는 패치 (Patch) 제조기술 - 패취 : 약물이 일정한 속도로 피부를 투과하여 약효가 지속적으로 발현될 수 있도록 약물의 방출속도와 피부투과 속도를 조절하는 일종의 약물전달시스템. 패치 제조기술

6. 3. 약물전달시스템의 수단 (2) • 인체내 특정부위에만 효력을 갖도록 지질로 마이크로 캡슐을 만드는 기술 - 원하는 부위에만 작용하도록 캡슐이 특정온도에만 녹게 하거나 항원, 항체반응으로 목표지점에서만 터질 수 있도록 캡슐표면을 변형하는 것이 핵심기술. <마이크로 캡슐 제조기술>

7. 3. 약물전달시스템의 수단 (3) • 비수용성 약물을 주사액으로 만드는 기술 - 물에 녹지 않는 약물을 주사액으로 만들기 위해 비누의 계면활성작용처럼 지질이 약물을 감싸게 하는 기술, 단백질로 구성된 약물이 먹어도 소화되지 않도록 특수 코팅하는 기술. [ 그림3. 비수용성 약물에 의한 주사액 제조기술 ]

8. 3. 약물전달시스템의 수단 (4) • 그 외 기술… • 고체분산체(Solid dispersions) • 겔제(Gels) • 나노입자(Nanoparticles) • 리포좀(Liposomes) • 마이크로에멀젼(Microemulsions) • 펠렛(Pellets) • 매트릭스정제(Matrix tablets) • 삼투압제제(Osmotic pumps)

9. 4. 약물전달소재 • 약물을 특정부위에 전달하는 목적을 해결하려는 노력은 아직까지도 끊임 없이 계속되고 있으며, 아주 중요한 생체의약의 과제로 남을 것이다. • 전달매체의 끊임없는 연구개발과 최적의 전달방법을 설계하는 작업이 계속되고 있으며 현재까지 고분자, 나노입자, 리포솜 등과 타 능동적 혹은 수동적 방법들이 개발되어 계속 시험되고 있다. • 다음 슬라이드에서는 이러한 약물전달소재의 대표적인 것들과 그것의 특징에 대해서 살펴보도록 하겠다.

10. 4. 고분자 (1) • 약물전달 기술 및 약물 방출조절에 있어 고분자가 큰 몫을 하고 있다. • 약물전달용으로 원하는 생물학적 그리고 물리적 성질을 가진 고분자를 합성하는데 많은 관심이 쏠리고 있다. • 약물전달용 고분자를 분류하는 것은 화학구조 때문에 매우 어렵다. 크게 분류하면 생분해성 고분자와 그렇지 않은 것으로 분류한다. • 생분해성 고분자는 체내에 들어간 후 조작이 필요하거나 회수가 필요하지 않기 때문에 많은 관심을 끌고 있다. • 여러 가지 생분해 고분자가 조사되었지만 이중 소수만이 생체적합성이 있다. • 생분해성 고분자는 체내에서 효소 혹은 다른 방법으로 분해되어 생체 적합적인 안전한 부산물로 분해되어 정상적인 경로로 대사된다. • 고분자 소재로 구성된 약제들은 이 소재가 고분자 방해물에 의하여 확산되거나 침식에 의하여 파괴됨으로써 혹은 두 가지 경우 모두에 의해 방출된다. 이들은 고분자분자의 분해속도에 의하여 영향을 받는다. • 비경구용 고분자 조제는 여러 조건을 만족시켜야 하는데 이들은 생체적합성, 적절한 생분해 동력학, 기계적 특성 그리고 처리에 있어서 • 편리함 등이다.

11. 4-1. 고분자 사용의 예 • MDR (multi drug resistance) effect • EPR effect FDA승인 고분자기반 DDS

12. 4. 바이러스성 전달체 (2) • 바이러스성 전달체는 공통적으로 replication-defective한 바이러스를 이용하며 viral coding sequence의 일부 혹은 전부가 치료용 유전자로 치환되어 있다. 이러한 바이러스를 유전자치료에 많이 이용하는 이유는 유전물질 전달 효율이 매우 뛰어나기 때문이다. • 하지만, 이러한 바이러스는 치명적인 몇몇 단점들도 있는 것으로 알려져 있다. • 예를 들면 많은 환자들이 사용할 수 있을 정도의 대량생산이 고농도로 이루어지지 않는다든지, 독성문제, 그리고 불활화한 바이러스가 잠재적으로 가지고 있는 replication 기능성 등이다.

13. 4. 비바이러스성 전달체 (3) • 바이러스 벡터의 여러 단점들로 인해 최근 비바이러스성 유전자 전달체에 관한 관심이 높아져 가고 있는 상황인데, 이러한 비바이러스성 유전자 전달체의 공통적 장점으로는 면역반응을 덜 야기하고, 급성독성이 덜 나타나며, 간단하고, 대량생산이 가능하다는 점 등이다. 물론 바이러스성 전달체에 비해 transfection 효율이 떨어지고 유전자 발현이 일시적이라는 단점은 앞으로 풀어야 할 가장 큰 과제들이다. 이러한 delivery system이 성공적인 유전자 치료가 되기 위해서는 여러가지 힘든 단계를 넘어야 한다.

14. 4. Nanoparticle 자석 (4) • 자석으로 조절되는 약물 표적은 최근 개발된 새로운 전달시스템이다. • 자석에 의한 전달 방법은 약물을 자석액체(magnetic fluids, MFs)에 결합시켜 원하는 부위에 집결시키는 방법으로 자석액체는 자석 나노입자를 콜로이드 상태로 유기 혹은 무기액체 운반체에 부유시키는 것이다. • 자석나노입자(MNPs)는 나노 사이즈의 페라이트 혹은 자석(Fe3O4)-유래된 둥근 입자이다. • 의료용으로 사용되기 위하여는 이들을 코팅하여 생체안정성이 있고 생분해되며 독성이 없는 물질로 만들어야 한다. 그리하면 생체적합물질로 자석나노입자(MNPs)는 약물전달에 적당하다.

15. 4. 단백질 (5) • 단백질을 약물전달체로 사용하는 것은 오랫동안 연구되어 왔다. • 알부민 프라스마 단백질은 여러 가지 요인 때문에 약물전달체로 이용하기 가장 좋은 후보물질이다. 이 이유로는 첫째 이것은 풍부하게 존재하며 생체적합성이 좋다. 둘째 체내에서 많이 순환되며 셋째 여러 친화성이 있는 결합부의를 가졌다. • 그러나 단백질이나 폴리펩티드 약제들은 약점이 있어 사용에 제한을 받고 있다. • 이들의 약점은 단백질 분해효소에 의해 분해가 잘되며 짧은 생체내 반감기와 짧은 유통기한이다. 또 신장에서 빨리 제거되고 중성화 항체를 유발시키는 경향이 있다. 모든 약제는 피하 혹은 동맥 주사 하여야 한다. • 과학자들은 이들의 약점을 개선하기 위해 그 해결책으로 폴리펩티드나, 단백질약제에 폴리에틸렌 글리콜을 붙이는 것으로 이는 단백질의 분자량 증대로 배설속도를 감소시키며 결합된 PEG유도체에 의하여 단백질 분자표면이 보호되어 단백질 분해효소로 부터의 공격을 보호하며 생체 내 반감기를 연장시킨다. 이러한 기술을 피게일레이션 기술(pegylation)이라고 한다.

16. 5. DDS의 합성법 1) RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) <흡입식DDS에서 사용되는합성법> 나노 입자를 만들기 위한 물질을 초임계 유체에 용해 급속 팽창 가스상태의 초임계유체

17. 4㎛ 200㎛ 1-1)아스피린의 원재료와 RESS로 만든 미세입자

18. 2) ASES(Aerosol Solvent Extraction System) <흡입식DDS에서 사용되는합성법> 초임계 유체 내에 용액 분산 입자가 얻어지면 분사 중단 초임계 유체로 입자 세척

19. 2-1) ASES공법으로 제조한 입자 • ASES(Aerosol Solvent Extraction System)

20. 3) 덴드러머 <일반적인 덴드러머의 구조> <Divergent 합성법> <Convergent 합성법>

21. 3-1) PAMAM 덴드리머의 합성법과 세대별 크기

22. 3-2) 덴드러머 <약물전달시스템에서 사용되는 덴드리머의 모식도> <덴드리머를 이용한 유전자의 세포 내 도입 경로>

23. 4) Emulsification-diffusion solvent evaporation process. [ 그림 25 ] Emulsification-diffusion solvent evaporation process.

24. 6. 결 론 • 신약 개발보다 개발비용이 적고 성공확률도 높은 DDS 개발을 통해 상업화의 모색. • 적은 연구자본으로 고부가가치 제품개발 가능. • DDS원천기반기술을 확보할 경우, 적용 범위가 광범위해짐.(신약 뿐만 아니라 화장품 및 식품 등의 타 분야에 적용될 수도 있다.) • DDS기술은 항암제, 단백질의약품, 유전자전달 조직공학의 핵심 기술이 되어 그 응용성과 범용성이 매우 넓음.