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ASPERGILOSIS. Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006. MICOLOGIA GENERAL. Estructura fúngica: Poseen pared celular EUCARIOTA Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL Metabolismo: Aerobios Heterótrofos: fuente de C materia orgánica Saprofito.
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ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006
MICOLOGIA GENERAL • Estructura fúngica: • Poseen pared celular EUCARIOTA • Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL • Metabolismo: • Aerobios • Heterótrofos: fuente de C materia orgánica • Saprofito
Los individuos inmunocompetentes poseen elevada resistencia innata a los hongos. • La infección y la enfermedad aparecen cuando se altera los mecanismos de defensa como la piel, mucosas o se altera el sistema inmunitario Penetración, colonización y reproducción
ASPERGILLUS sp • Clase: Ascomiceto • Hifas o micelio: septadas o tabicadas • Reproducción: • Esporas forma infectiva
Existen muchas especias de Aspergillus 7 se han relacionado con enfermedad humana • A. fumigatus es el responsable de mas del 90% de las infecciones. • Género muy frecuente en el medio ambiente. • No flora normal
CUADROS CLINICOS: • Intoxicaciones alimentarias AFLATOXINAS • Infecciones respiratorias • Otomicosis externa A. niger • Aspergiloma pulmonar (bolas fúngicas) • Aspergilosis invasiva (en IMD, oportunista) • Procesos de base alérgica • Aspergilosis broncoplumonar alérgica
Aspergiloma bolas fúngicas • El hongo crece dentro de una cavidad pulmonar prexistente • Dentro de esta cavidad pueden germinar las esporas. Tuberculosis o sarcoidosis
Síntomas del aspergiloma: • hemoptisis • pérdida de peso • tos crónica • fatiga • debilidad
Tratamiento: depende de la hemoptisis y la extensión de la afectación pulmonar. • Enfermos asintomáticos no terapia. • Tratamiento farmacológico: • itraconazol • voriconazol • cirugía (solo en casos graves) • anfotericina b intracavitaria
Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) • Afección infrecuente. • Afecta a pacientes asmáticos y fibrosis quística • Se desarrolla por alergia a las esporas. • Presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia en lóbulos superiores. • Patogenia inmunológica no bien definida.
Reacciones de Hipersensibilidad implicadas: • Hipersensibilidad tipo I: • mediada por IgE (fase inmediata y tardía) • Hipersensibilidad tipo III • Ac vs. Aspergillus • Hipersensibilidad celular o tipo IV: • lesiones granulomatosas • infiltración linfocítica
Fases de la ABPA: • Fase I aguda • Fase II remisión • Fase III exacerbación o recurrencia • Fase IV asma corticodependiente • Fase V fibrosis pulmonar terminal
Síntomas de la ABPA: • Fiebre • Malestar • Tos • Esputos sanguinolentos y mucosidad • Pérdida de peso • Episodios recurrentes de obstrucción pulmonar
Criterios diagnósticos: • Asma • Aumento de IgE vs. Aspergillus • Eosinofilia periférica • Reacción cutánea inmediata a Ag.
A largo plazo, si el paciente no recibe tratamiento puede producirse lesiones pulmonares permanentes. • Tratamiento: • esteroides inhalados o vía oral • itraconazol oral
Responsable de un elevado porcentaje de muertes en pacientes inmunodeprimidos. • El pronóstico de la enfermedad mejora con el diagnóstico precoz. • No existe un test diagnóstico eficaz tratamiento antifúngico empírico.
Elevada mortalidad: • gravedad de la enfermedad de base del paciente • escasez de fármacos eficaces y seguros • dificultad para establecer un diagnóstico de certeza • Las especies más frecuentes son: • A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, o A. niger
Patogenia: • inhibición de la función de los macrófagos y neutrófilos • primera línea de defensa • producción de metabolitos tóxicos (gliotoxina) • inhibición de la función de las cel T
Fiebre Tos Disnea Hemoptisis Dolor de huesos Pérdida de peso Meningitis Ceguera Sinusitis Endocarditis Síntomas aspergilosis invasiva Diseminación Similar a embolia pulmonar o neumotórax
Pacientes de riesgo: • transplantados • oncológicos post quimioterapia • VIH+ • grandes quemados • enfermedad granulomatosa crónica • Tratamiento con corticoides Los pulmones son el órgano mas afectado en infección primaria invasiva diseminación.
La diseminación a otros órganos a través del torrente sanguíneo mal pronóstico. • En función de la severidad de la inmunodepresión las formas clínicas son más o menos rápidas en su evolución y diseminación. • En pacientes VIH evolución mas lenta
En pacientes VIH+ se asocia la aspergilosis invasiva a un recuento linfocitario de CD4+ 50-100 cel/µl. • Desde que se introdujo la terapia antirretroviral HAART la prevalencia de las micosis ha descendido en este colectivo de pacientes.
El uso profiláctico del fluconazol ha disminuido la incidencia de candidiasis invasiva y su mortalidad Aparición de sp de Candida resistentes • Fluconazol no es activo vs. a hongos filamentosos Aspergilosis invasiva principal complicación.
Diagnóstico: • técnicas de imagen dos patrones • observación directa (tinción) • cultivo muestras biológicas • detección de marcadores
Patrones radiológicos: • focal o nodular • pacientes transplantados • difusa o bilateral • pacientes con neutropenia o neoplasia hematológica Progresión lenta y pronóstico favorable Progresión rápida y pronóstico desfavorable
Esputo Aspirado Lavado broncoalveolar • Muestra biológica • Cultivo de muestras biológicas y tinciones: • agar extracto de malta • agar harina de maíz • agar Czapek’s Dox
Cultivo tiene una especificidad variable no permiten • discriminar entre colonización e invasión, ni descartar • la contaminación. • Invasión vs. colonización biopsia (técnica invasiva) • Hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser falsos positivos en receptores de un trasplante de médula ósea.
Tinción de plata (biopsia) Tinción de Gram. (esputo)
Detección de marcadores • antígeno • ADN Aspergillus (PCR). Galactomanano (1-3)β D-glucano
Antígeno (1-3) β D-glucano : • componente de la pared • Valido para otros hongos • S= 90% E= 100% VPP= 59% VPN= 97% • Eficacia global =87%
Antígeno galactomanano: • componente de la pared (mas específico) • útil en el seguimiento de la eficacia del tratamiento • S> 90%, E> 94%, VPP> 87% y VPN> 95% • falso positivos en pacientes transplantados de MO, neutropénicos
El título de Ag galactomanano se corresponde con evaluación clínica • El aumento de >1ng/ml sobre valor basal en la primera semana de tratamiento predice el fallo terapéutico • Útil para valorar el tratamiento y la posibilidad de añadir un segundo antifúngico
Ag GM en paciente neutropénico con mortalidad por AI en tto con anfotericina b Ag GM en paciente neutropénico con AI con respuesta satisfactoria en tto con anfotericina b
Diagnóstico molecular: • las ténicas de PCR no se usan en el diagnóstico de laboratorio • difícil diferenciar entre el enfermo y el portador (asintomático o transitorio)
Tratamiento • Itraconazol • Anfotericina b • Voriconazol • caspofungina SIN TRATAMIENTO MORTALIDAD DEL 100%
Itraconazol • administración oral/iv terapia secuencial • Inhibe enzima desmetilasa acúmulo de lanosterol • uso como tratamiento de consolidación durante largos periodos de tiempo 8-10 meses (trás tto con otros antifúngicos) • segunda línea de tratamiento
Metabolismo hepático • Muchas interacciones citocromo CYP34A • Antagonismo con anfotericina b