Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları

1. Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı www.beslenmebulteni.com

2. Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar GEN Enzim Ön madde Ürün Koenzim

3. İnsan hayatının herhangi bir evresinde bazı genler değişime (mutasyon) uğrayabilir. • Mutasyonların bir bölümü canlıların sağlığını bozmaz; hatta evrim sürecinin oluşu ve genetik farklılığın sağlanması için bu mutasyonların varlığı bir zorunluluktur. • Mutasyonların bir bölümü ise hafiften ağıra kadar birçok yapı ve fonksiyon bozukluğuna yol açar.

4. Genetik hastalıkların sınıflaması • Kromozomal hastalıklar • Poligenik multifaktöriyel hastalıklar • Monogenik hastalıklar (kalıtsal metabolizma hastalıkları)

5. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

6. Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının sınıflaması • Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

7. 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı • Amino asidopatiler(MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi) • Organik asidemiler (piruvik, izovalerik, metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği) • Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb) • Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

8. Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • kusma • dispne • letarji • koma • karaciğer yetersizliği Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

9. 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı • Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri) • Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI) • Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV) • Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları) • Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

10. Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • Hipotoni • Miyopati (kardiyomiyopati) • Tartı alamama • Malformasyonlar • Ani çocuk ölümü Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin yetersizliği

11. Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıklarının klinik bulguları

12. Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar

13. Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

14. Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

15. Yenidoğan döneminde konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

16. Piridoksine (B6 vit) cevap veren konvülsiyonlar(erken ve geç cevap) • Piridoksale cevap veren konvülsiyonlar(B6 vitaminine cevap yok) • Folinik asidecevap veren konvülsiyonlar • Glükoz transport proteini 1 (GLUT 1) defekti (BOS glükozu ve laktatı düşük)

17. Non-ketotik hiperglisinemi(BOS/kan glisin oranı) • Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) • Peroksisomal hastalıklar(dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

18. Metabolik karaciğer hastalıkları

19. Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) • Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) • Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar) • Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) • Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

20. Yenidoğan döneminde akut olarak ortaya çıkan kalıtsal metabolizma hastalıklarının (KMH) semptom ve belirtileri nonspesifik olup kolaylıkla kardiyopulmoner, gastrointestinal ve merkez sinir sistemi hastalıkları ve neonatal sepsis izlenimini verebilir. • Her hasta yenidoğandaaksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir!

21. Kalıtsal metabolizma hastalığı olasılığını artıran faktörler • Ailede daha önce açıklanamayan yenidoğan ölümleri öyküsünün olması • Ortada belirli bir neden yok iken bebeğin tartı alamaması ve genel durumunun bozulması • Akraba evliliği

22. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi

23. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

24. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri • Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, miyoglobinüri) • Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak) • Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar) • Keton -İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

25. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri II • Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi) • Sülfitler (siyanid-nitroprussid testi) • Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi) • Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi) • Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi) - pH, sediment (kristaller)

26. İdrar rengi • Homogentisik asidüri (alkaptonüri) (siyah) • Triptofan malabsorpsiyonu (mavi) • Miyoglobinüri, porfiri (pembe-kırmızı) • Porfiüri (porto şarabı) • Ürik asidopati (sarı-portakal)

27. İdrar kokusu • Glütarik asidemi tip II (terli ayak) • Fenilketonüri (küf ya da ölü fare) • Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (yanmış şeker, çemen) • İzovalerik asidemi (terli ayak) • Beta metililglisinüri (kedi sidiği) • Metionin malabsorpsiyonu (bira) • Trimetilaminüri (kokmuş balık) • Tirozinemi (küf) • Şerbetçiotu kokulu idrar hastalığı (şerbetçiotu) • Hiperammonemiler (amonyak) • Hawkinsinüri (yüzme havuzu, klor)

28. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit kan testleri • Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik asit • Laktik asit/piruvik asit • Amonyak • Elektrolitler • Ürik asit

29. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler I • Aminoasit kromotografisi (idrar, kan) • Şeker kromotografisi (idrar, kan) • Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar) • Kantitatif amino asit tayini • Organik asitler (GC-MS) • Amino asitler/ organik asitler (Tandem-MS)

30. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler II • Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest) • Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri • Orotik asit (idrar) • Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz (Beutler testi) • Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları

31. Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma esasları

32. Metabolik tarama testleri

33. Metabolik tarama testleri • Herhangi bir metabolik hastalığın henüz belirtileri ortaya çıkmadan saptayan yöntemlere metabolik tarama testleri adı verilir. • 1:20,000' den daha sık görülen ve tedavisi olan her hastalık, tarama programına alınmalıdır. • Tarama testleri basit, ucuz ve güvenilir olmalıdır.

34. Günümüzde tarama programına alınması gereken üç hastalık • 1. Fenilketonüri (Türkiyede’ki sıklığı 1:4000) • 2. Konjenital hipotiroidi (Türkiyede’ki sıklığı 1:3000) • 3. Biotinidaz yetersizliği:(Türkiyede’ki sıklığı 1:10,000)

35. Ayağın plantar yüzü, lateral kısımları en uygun bölgedir. Kan alınacak bölge hafifçe ısıtılmalıdır. Topuk lanset ile 2-2,4 mm derinlikte delinmelidir. Örneğin alınma tekniği

38. Örnek alındıktan sonra kartlar yatay pozisyonda en az 3 saat kurutulmalıdır. • Örnekler zarfa, birbirine temas etmeyecek şekilde zarfa yerleştirilmelidir. • Örnekler en kısa zaman içinde tarama merkezlerine gönderilir.

39. UYGUN ALINMIŞ ÖRNEK

40. İYİ DOLDURULMAMIŞ HALKALAR

41. YETERSİZ SATURASYON

42. APLİKASYON SIRASINDA FAZLA BASTIRMAYA BAĞLI YAYILMA

43. Tarama testi için gerekli örnekler ne zaman alınmalı? • Her yenidoğandan (yaşına, beslenme durumuna ve beslenme şekline bakılmaksızın) hastaneden taburcu olmadan hemen önce kan örneği alınmalıdır. • Metabolik tarama amaçlı kan örneği almak için en ideal zaman bebek proteinli besinler almaya başladıktan sonraki 24-72 saatlik süredir. • İlk 24 saat içinde örnek alındıysa bebek 1-2 haftalık olunca test tekrarlanmalı (metabolit birikimi). (EN GEÇ 2 HAFTA)

44. Dikkat edilecek diğer noktalar • Eksitus olan bebeklerden de tarama için kan alınmalı. • Antibiyotik tedavisi alanlarda ilaç kesildikten sonra test tekrarlanmalı. • Total parenteral beslenme, FK ve bazı aminoasit metabolizma bozuklukları için yalancı pozitiflik oluşturulabilir. • Proteinsiz beslenme de yalancı negatiflik yapar.

45. Kan örneklerinde iki grup tarama ile otuzun üzerinde kalıtsal metabolik hastalık taranır. 1- Amino asitler: Amino asitlerden birinin yükselmesi aminoasit veya üre siklus defektini gösterir. 2- Açil karnitinler: Yirmiden fazla kalıtsal hastalığı gösterir. Tandem MS

46. Tandem-MS ile taraması yapılabilen amino asit hastalıkları • Fenilketonüri • Tirozinemi • Homosistinüri • Hipermetioninemi • Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı • Noketotik hiperglisinemi

47. Tandem-MS/Üre siklusu defektleri • Sitrüllinemi • Arjininosüksinik asidüri • Glutamat artışına dayalı olarak ornitin transkarbamilaz eksikliği ve diğer üre siklusu enzim defektleri

48. Tandem-MS/Yağ asidi oksidasyon bozuklukları • Kısa zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği • Orta zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği • Çok uzun zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği • Uzun zincirli 3-hidroksi açil CoA dehidrogenaz eksikliği • Uzun zincirli 2,4-dienoil CoA redüktaz eksikliği • Multipl açil CoA dehidrogenaz eksikliği • Karnitin palmitoiltransferaz I eksikliği • Karnitin palmitoiltransferaz II eksikliği

49. Tandem-MS/Organik asidemiler • Metilmalonik asidemi • Propiyonik asidemi • İzovalerik asidemi • Glutarik asidemi tip I • 3-hidroksi-3-metil glutaril CoA liyaz eksikliği • 3-metil krotonil CoA karboksilaz eksikliği • Beta-ketotiolaz eksikliği

50. Tandem MS’te taranan saptanan yükselmeler klasik testler ile (Kantitatif amino asit, organik asit vb) doğrulanmalıdır. Tandem MS klasik testler ile (kantitatif amino asit, organik asit vb) saptanan her metaboliti tespit edemeyebilir. Tandem MS