Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico

1. Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico passa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione. blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotonina aumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina Alterazioni croniche: supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotonina aumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopamina diminuzione del metabolismo della dopamina inibizione del binding delle vescicole aumento dell'attività della tirosinidrossilasi

2. Drug Activation of Dopaminergic Neurons SIGMA-ALDRICH

6. Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalinaFIRING Att.a2 e Ca influx: vasospasmo Ischemia, alt. endoteli vasali, infarti Gli effetti sono di tipo colinergico L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi extrapiramidali(pseudoparkinsonismo) Up regulation moppioidi e serotonina Inib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente s Inib.recettori GABA Inib.linfociti T aumento prolattina allucinazioni Inib.diacilglicerolo: aumento domanda di ossigeno necrosi cefalee

7. diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione. Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina sensitizzazione postsinaptica il blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione memoria NMDA (glutammato) craving. Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia (la temp è controllata da D1) Gravidanza: aborto spontaneo Abruptio Placentae,nascita prematura,ritardo della crescita Intrauterina,anomalie cardiache,osteogenesi imperfetta cranica,malf. tratto genito urinario Il feto non metabolizza la cocaina né la BEG

8. Second Messenger Systems Involved in Reward and Addiction SIGMA-ALDRICH

9. VIE CATECOLAMINERGICHE CENTRALI Dopamina: ipotalamo-TIDA substantia nigra-striato VTA-nucleo accumbens Noradrenalina: locus coeruleus form.reticolare Adrenalina: form.reticolare RECETTORI ADRENERGICI a1 adrenalina > noradrenalina postsinaptici eccitatori +Ca - K a2 adrenalina > noradrenalina pre/postsin. Ecc/inib - Ca +K b1 adrenalina = noradrenalina miocardio iuxtaglomerulari ecc b2 adrenalina muscolo liscio inib b3 adrenalina < noradrenalina adipociti Effetti periferici adrenalina (noradrenalina, minor potenza sugli a e nessun effetto sui b2 Cuore: inotropo+, cronotropo-b1 Aumento consumo 02-angina,infarto Eccitabilità, aritmie Bradicardia riflessa Aumento pressione-TIA,ictus Vasocostrizione cutanea e renale a1 Vasocostrizione muscolo striato rilass.liscio b2 Iperglicemia e lipolisi Effetti periferici dopamina Bassa conc. Recettori D1(vasodilatazione) Media conc. Recettori b1 (inotropo +) Alte conc. Recettori a1 (vasocostrizione) Effetti centrali catecolamine dopamina adrenalina-nor Movimento-Parkinson vigilanza-depressione Processi psichici-schizofrenia Gratificazione-dipendenza (D2 n.accumbens)

10. ·infarto (miocardio, SNC, milza, placenta) ·aritmie cardiache ·ipertensione severa transitoria ·ictus ·iperpiressia ·convulsioni CAR rabdomiolisi microzoopsie depressione per deplezione dop. e in accompagnamento: ·iperprolattinemia ·diaforesi ·ipertermia ·midriasi ·deplezione sali e vitamine effetto: cronotropo positivo (aumento della frequenza), inotropo(aumento della forza contrattile) dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)

17. L'effetto finale è di aumentata resistenza periferica (ipertensione)e di stress sul miocardio. La situazione è aggravata dall'aumentata domanda di ossigeno. La sintomatologia è dose dipendente anche se per le prime assunzioni gli effetti possono essere severi anche a basse dosi: dolore toracico, palpitazioni, disritmie, dispnea, tachicardia. Tipi principali di aritmie: ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopra ventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s. VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT), Tachicardia parossistica (PSVT) Un infarto del miocardio può essere una complicanza della coassunzione di metamfetamina. La causa non è chiara ma si pensa ad una iperstimolazione simpatica con vasospasmo coronarico e aggregazione piastrinica Registrati casi di aneurisma dissecante dell'aorta.

18. La Cocaina ha effetti chinidinosimili con tossicità sui miociti causando ritardi nella conduzione intraventricolare manifestati dall'alungamento del periodo QT. Ad alte dosi si bloccano anche i canali Na rapidi con un aumento della fase refrattaria 0 con evidenza di una risposta inotropa negativa, bradicardia e ipotensione (pericolo!) a causa della diminuzione della forza contrattile e per la presenza di disritmie. Si può arrivare all'asistolia (bodypackers) La deplezione cronoca di dopamina nel periferico aumenta il picco della fase ST durante la fase astinente L'endotelio delle coronarie riducono la produzione dei fattori di rilassamento (EDRFendothelial cells release endothelium-derived relaxing factor),prostacicline e antiaggreganti piastrinici. Sono comuni miocarditi e miocardiopatie dilatative a causa dell’effetto inotropo. A pH basso il Ca lascia i reticolo e depolarizza le membrane inducendo disritmie e diminuisce la conduttanza fra le gap j con ritardo nella propagazione Tali fenomeni possono simulare effetti di rientro. Cocainomani con disturbi coronarici sono maggiormente esposti al vasospasmo occlusivo e a lesioni aterosclerotiche.

19. Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio E' spesso associato il consumo di alcolici. L’assunzione contemporanea di alcool determina la formazione di COCAETILENE Cocaina e cocaetilene hanno effetto addittivo nell’inibire il reuptake di serotonina, e questo spiega sia l’effetto “high” con etanolo L’alcol inibisce le Esterasi che metabolizzano la cocaina: se l’etanolo viene assunto prima, la concentrazione plasmatica di cocaina sale del 30%. Viceversa la concentrazione dell’alcool cala del 10% per l’az. di vasocostrizione

20. polare apolare ALCOOL ETILICO Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) incremento della azione GABAergica e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza. esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria. attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale HPA, GH, PRL Tiroide endocrino s.immunitario

21. sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,) controllo dell’equilibrio acido-base ECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoina o difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia, diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bbloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusione per l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigerata l’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come a-litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, b-bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia a che b); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori) controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonato mantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare. L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)