1 / 95

Henry Adams

“Chaos was the low of nature; Order was the dream of man.”. Henry Adams. mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare. echil i brul între factorii de agresiune externi şi mecanismele de apărare interne determină soarta leziunilor tisulare: progresie sau rezoluţie

aerona
Download Presentation

Henry Adams

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. “Chaos was the low of nature; Order was the dream of man.” Henry Adams

  2. mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare • echilibrul între factorii de agresiune externi şi mecanismele de apărare interne determină soarta leziunilor tisulare: progresie sau rezoluţie • o terapie eficientă şi adecvată nu poate fi concepută decât atunci când mecanismele moleculare ce stau la baza bolilor glomerulare sunt pe deplin elucidate, atât din perspectiva agresiunii, cât şi aceea a apărării

  3. mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare JUCĂTORII • celulele T • monocitele/macrofagele • celulele rezidente renale CĂRŢILE • citokinele pro-inflammatorii: Il-2, IFN • citokinele anti-inflammatorii: Il-4, Il-10, Il-13 • citokinele derivate din monocite- : TNF, Il-1, Il-6 • chemokine: Il-8, RANTES • factori decreştere : PDGF, TGF, bFGF, EGF, IGF, HGF JOCURILE • leziune glomerulară glomeruloscleroză • injurietubulo-interstiţială fibrozătubulo-interstiţială

  4. mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare

  5. mecanisme patogenice în bolile glomerulare SELF-DEFENSE LEZIUNE GLOMERULARĂ + TUBULO-INTERSTIŢIALĂ DEFECTE DE REMODELARE ÎN MECANISMELE DE REZOLUŢIE AGRESIUNE AUTO-APĂRARE RESTUARAREŞI REZOLUŢIE NORMALĂ DUPĂ INJURIE

  6. IMUNITATEA UMORALĂ • complexe imune • anticorpianti-MBG • anticorpi anti-antigene celulare renale • sistemul complementar • autoimunitate • IMUNITATEA CELULARĂ • CELULELE EFECTOARE - neutrofilele - monocitele/ macrofagele - limfocitele - trombocitele agresiune

  7. COAGULAREAŞI FIBRINOLIZA • RADICALII LIBERI DE OXIGEN • PROSTAGLANDINELEŞI LEUCOTRIENELE • CELULELE REZIDENTE GLOMERULARE (mezangiale, endoteliale, epiteliale) • TUBULO-INTERSTIŢIUL • CITOKINELE PRO-INFLAMATORII (Il-1, Il-2, Il-6, IFN)/ CHEMOKINELE • MOLECULELE DE ADEZIUNE • FACTORII DE CREŞTERE agresiune

  8. AUTO-APĂRAREA APĂRAREA EXTRACELULARĂ INHIBITORII MEDIATORILOR INFLAMAŢIEI • inhibitorii citokinelorşi factorilorde creştere (Il-1ra, sTNFr, SPARC, decorin) • inhibitoriiproteinazelor • proteine reglatoare ale sistemului complementar • scavengeriiradicalilor liberi de oxigen • inhibitoriide adenine-nucleotide (ATP/ ADP aze) INHIBITORII FUNCŢIILOR TROMBOCITARE ŞI AI TROMBOGENEZEI

  9. AUTO-APĂRAREA APĂRAEA EXTRACELULARĂ INACTIVATORII LEUCOCITELOR ŞI CELULELOR REZIDENTE GLOMERULARE • citokinele anti-inflamatorii (TGF1, Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, LIF) • eicosanoizii anti-inflamatori (prostacicline E2, I2; lipoxine A4, B4) • celuleleapoptotice(Il-10 din monocite) • matricea mezangială - împiedică activarea celulelor mezangiale/transdiferenţiarea ALŢI FACTORI • heparina/ proteoglicaniisulfataţi • oxidul nitric

  10. AUTO-APĂRAREA APĂRAREA INTRACELULARĂ • proteinele şocului hipercaloric • enzime antioxidante • proteinfosfatazele • inhibitorii ciclinkinazei

  11. Bowman’s Capsule Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Mesangial Matrix Adventitial Mast Cell/Macrophage Mesangial Cells Vascular Smooth Muscle Cells Macula Densa Efferent Renal Arteriole Juxtaglomerular Cells Renal Sympathetic Nerves DistalConvoluted Tubule COMPONENTS OF THE NORMAL NEPHRON

  12. MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE COMPLEXELE IMUNE în patogenianefropatiilor glomerulare  antigenesolubile+ anticorpi  complexe imune circulante (CIC) înlăturate din circulaţia sanguină prin fagocitoză în sistemul macrofagic  depozitate în ţesuturi

  13. MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE COMPLEXELE IMUNE în patogenianefropatiilor glomerulare “antigene plantate” • fixate în structurile MBGţintă pentru anticorpii circulanţiformarea “in situ”de CI • componente virale sau bacteriene, ADN, • imunoglobuline • depoziteimune proceseinflamatoriiîn rinichi

  14. MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE formarea complexelor imune Ag Ac CIC Ac Ag plantate CI in situ

  15. MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE depozitarea CI în rinichi podocite aria subepitelială MBG aria subendotelială celule endoteliale CIC mari (IgG, IgA) mezangiu CIC intermediare (Ag) CIC mici AE AA

  16. ANTIGENELE ANTIGENELE EXOGENE bacteriene  streptococinefritigeni - GNA poststreptococică  stafilococcus aureus - infecţiile stafilococice  diplococcus pneumoniae- pneumonii  plasmodium falciparum- malaria virale virusurilehepatitice B şi C paramyxovirusurile(rujeola)

  17. ANTIGENELE ANTIGENELE ENDOGENE  componentenucleare (ARN, ssADN, dsADN, antigenul nuclear extractibil)  antigene tiroidiene - tiroidite  antigene tumorale – GNC din neoplazii  imunoglobuline–crioglobulinemii, LES, neoplazii  antigene tubulare–GN membranoasă

  18. CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE • - proprietăţile electrostaticeale peretelului capilar • - alterările situsurilor anioniceale MBG • CIC mari, cu exes de anticorpi, sunt îndepărtate rapid din circulaţie în sistemul monocito-macrofagic - se localizează preferenţial în mezangiu, în ariilesubendoteliale •  CICmici, cu exces de antigene • - depozitate în vase şi glomeruli, în ariile subepiteliale

  19. CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE Modele de injurie glomerulara Modelul mezangial ■ GN proliferative mezangiale ■ GNMP ■ LES II Modelul epitelial • Modelul endotelial • ■ LES III-IV • ■ GN postinfectioasa • ■ GN antiMBG ■GNM ■GNLM ■SGF ■LES V

  20. ROLUL PATOGENIC AL CI • se corelează cu numeroşifactoriimuni • sistemul complementar, imunitatea celulară, macrofagele, microfagele, limfocitele • evidenţiate în structurile glomerulare prin tehnici de imunofluorescenţă • distribuţie granulară

  21. anticorpii anti-membrană bazală glomerulară • identificaţi, izolaţi şi înlăturaţi din circulaţie • evidenţiaţi prin tehnici de imunofluorescenţă • depozite liniare de-a lungul MBG • reacţii încrucişate cu membranele bazale tubulare şi pulmonare anti MBG

  22. anti MBG •  prezenţi în GN mediate prin anti-MBG •  recurenţabolii iniţiale mediate prin anti-MBG în grefa renală • reacţionează cu domeniul3- noncolagenic al colagenului tip IV din MBG •  SINDROMUL GOODPASTURE • GN rapid progresivă • hemoragie pulmonară • anti-MBG reacţionează încrucişat cu antigene din MB alveolară pulmonară

  23. anti MBG - hidrocarburi - boli respiratorii - infecţii virale  alterări importanteale MBG antigene sechestrate la acest nivel determină formarea de anticorpi specifici  antigenele virusuluigripal anticorpi care reacţionează cu aceste antigene+reacţii încrucişate cu antigene MBG

  24. modele experimentale de glomerulonefrite mediate prin anti MBG Nefrita Masugi - anticorpi heterologianti-MBG - modelul experimental de GN produsa de antigene plantate Nefrita Steblay - GN autoimună, mediată prin anti-MBG heterologă

  25. a n t i c o r p i i anti-membrana bazala tubulara • - nefrite tubulo-interstiţiale primare • - NTI asociate cu droguri • - NTI care complică GN mediate prin anti- • MBG sau CIC • NefritaHeyman • model experimental prin antigene ale marginii în perie tubulare

  26. anticorpii împotriva antigenelor celulare renale • componentele structurale şi funcţionale ale rinichiului pot achiziţiona proprietăţi antigenice • antigenenative • anticorpii anti-mezangiali-GN cu depozite mezangiale IgA • anticorpii anti-endoteliali- nefropatia lupică • anticorpiianti-antigeneale marginii în perie tubulare -GN membranoasă

  27. anticorpii împotriva antigenelor celulare renale • anticorpi anti -entactină/ nidogen - GNA proliferativă endocapilară • anticorpi anti- laminină - pre-eclampsie,GN-IgA • anticorpi anti- enzimăde conversie Ang I • anticorpi anti- proteină Tamm-Horsfall • anticorpi anti- material fagocitar • anticorpi anti- celule epiteliale glomerulare - GN cu leziuni minime • anticorpi anti- citoplasma polimorfonuclear neutrofil (ANCA) • - GN proliferativă extracapilară

  28. sistemul complementar calea clasică: activată direct prin Ag, Ac CIC, “in situ” CI calea alternă: activată de substanţe bacteriene, polizaharide calea finală comună

  29. sistemulcomplementar INIŢIEREA sistemului complementar • eliberarea de componente • cu rol chemotactic (C3a) şi rol vasodilatator (C5a) • prostaglandine • componente C5b-9 • Il-1, TNFα

  30. sistemulcomplementar ACTIVAREA sistemului complementar  activitateaCH50 (componenta hemolitică a SC), C3(C3c, C3d)şi a fracţiunilorSC - tehnici de imunofluorescenţă  complexul de atac al membranei(C5b-9) - proteinuria - injuria tisulară

  31. sistemul complementar proteine reglatoare activare continuă a sistemului complementar COMPLEMENTUL SERIC- C3 • GN mezangio-capilară • GNA difuză • nefrită lupică • GN din crioglobulinemii • GN din endocardita bacteriană

  32. mecanismele autoimune • sindromul Goodpasture • GNA poststreptococică • GN membrano-proliferativă • GN proliferative extracapilare ANCA pozitive • nefrita lupică

  33. mecanismele imunităţii celulare celule imune de la nivelul nefronilor implicate în procesul inflamator injurie glomerulară mediată celular direct mecanisme imune secundareîn leziuni glomerulare mediate umoral

  34. neutrofilele • - intervin în primafazăa agresiunii imune • infiltrează glomerululdupă depozitarea CIC în • rinichi sau formarea “in situ” a CI şi după • depozitarea anticorpilor anti-MBG de-a lungul • MBG

  35. neutrofilele • INTERACŢIUNEA LEUCOCITELORCU • ENDOTELIUL • eveniment secvenţialsemnalare, rulare, • adeziune fermă, dispersia, extravazarea prin • bariera transendotelială • atrase la locul inflamaţiei de proteine • chemoatractante rularea leucocitelor mediată • de selectine,LFA-1,MAC-1

  36. neutrofilele • legarea leucocitelor de liganzi prezenţipe celulele renale(ICAM- intercellular adhesion molecule) •  neutrofileledizlocă joncţiunile celulelor endoteliale pentrua permite pasajul neutrofilelor spre MBG • CI  depozite subendoteliale şi subepiteliale, interacţionează cu neutrofilele enzime lizozomale ,proteaze serice(elastaza, cathepsina G) si formare de radicali liberi de oxigen

  37. neutrofilele MIGRAREA LEUCOCITELORDIN VASE SPRE MBG CHEMOATRACTANŢI C5a,IL8,LKT,MCP-1 STIMUL celule endoteliale adeziune laxăşi rulare L- selectină adeziune fermă şidispersie P- selectină Integrine MBG Diapedezăşi emigrare E- selectină PECAM

  38. monocitele / macrofagele • produc factori imuni: Il-1, TNF,componente ale • sistemului complementar, radicali liberi de oxigen, • factori chemotactici (MCP-1) • posedă receptori Fc care interacţionează cu CI • glomerulare • - produc citokine , chemokine

  39. monocitele / macrofagele • stimulează proliferarea celulelor mezangiale • produc oxid nitric şi factorul relaxare • endotelială • celule prezentatoare de antigen către • limfocitele B şi T • formarea de semilune epiteliale în GN • proliferativă extracapilară • - apoptoză

  40. limfocitele • - reprezintă 10% din totalul populaţiei celulare glomerulare în GN proliferativă mezangială • - sunt nemodificate în • GN cu leziuni minime • GN membranoasă • glomeruloscleroza focalăşi segmentală • GN proliferativefocale • GN membrano-proliferativă

  41. limfocitele  în GNA postinfecţioasă, limfocitele B şi T sunt distribuite în interstiţiu în GN proliferativă extracapilară numărul limfocitelor B şi T este nemodificat produc limfokine + chemokine

  42. trombocitele • produc factori imuni ( PDGF) • interacţionează cu monocitele şi celulele rezidente glomerulare

  43. coagulareaşi fibrinoliza • celulele rezidente glomerulare: factori de coagulare • celulele endoteliale: trombomodulina, proteina S, proteina C • monocitele: factori de coagulare • fibrinogen/ depozite de fibrină • depozitele de fibrină glomerulareactivarea sistemului fibrinolitic • celulele endoteliale glomerulare conţinun activator tisular al plasminogenului • celulele epiteliale glomerulare conţinun activator al plasminogenului de tip urokinază

  44. radicalii liberi de oxigen reducerea incompletă a oxigenului molecular încelulăradicali liberi de oxigen-anion superoxid, peroxid de hidrogen, acid hipocloros, radicali hidroxil neutrofilele, macrofagele, celulele rezidente glomerulare (mezangiale, epiteliale) celule epiteliale tubulare mediază leziuni glomerulareprin mecanism direct şi indirect asupra celulelor şi matricei extracelulare

  45. prostaglandineleşi leukotrienele celulele epiteliale glomerulareşi mezangiale produc prostaglandine (PGI2, PGE2, TxA2) şi leukotriene PGI2şi PGE2↑ permeabilitatea glomerularăpentru proteine TxA2 stimulează activitatea plachetară Leukotriena C4 stimulează proliferarea celulelor mezangiale Leukotriena D4 are efect vasoconstrictiv pe arteriola eferentă şi facilitează adeziunea neutrofilelor la celulele mezangiale Leukotriena B4 favorizează adeziunea neutrofilelor la celulele mezangiale şi endoteliale

  46. celulele rezidente glomerulare celulele mezangiale - parte distinctăa sistemului imun - depozitareaşi ataşarea CIla acest nivel determină inflamaţie glomerulară şi proliferare mezangială - activitatea celulelor mezangiale depinde de interleukine(IL1,TNFα),factori decreştere(FGFb,PDGF) si C5b-9 - produc citokine şi factori de creştere - au comportament autocrin şi paracrin

  47. celulele rezidente glomerulare celulele mezangiale • proprietăţi contractile – factori vasoconstrictori, • (AngII), pentru care poseda receptori specifici • proliferare celulara • modificarea fenotipului celular -miofibroblaste • productie de matrice extracelulara

More Related