Se préparer aux audits

1. Se préparer aux audits Valérie SALZMAN Pierre CHAUVET (Auditeur) Institut de Recherches Internationales SERVIER 16 mars 2012 DU Infirmière / Technicien en Recherche Clinique Faculté de médecine des Cordeliers

2. Qu’est-ce qu’un audit ? • Examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées, si les données ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, de procédures opératoires standardisées (POS), des bonnes pratiques cliniques (BPC) et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur • ICH - Bonnes Pratiques Cliniques (GCP-1996) • Se préparer à l’audit c’est se préparer à l’inspection • Objectif et format identiques (audit moins formel) • Acteurs différents

3. Sommaire • Différents types d’audit • Pourquoi faire un audit ? • Enjeux • Contexte • Qui est audité ? • L’audit sur site en pratique • Préparation de l’audit • Déroulement • Résultats • Exemples • L’essentiel …

4. Différents types d’audits • Audit d’étude (d’un des processus d’une étude) • Documents : protocole, cahier d’observation, brochure, rapport, dossier d’étude du promoteur • Partenaires: investigateurs, CRO • Audit de système (d’un processus commun à plusieurs études) • Données cliniques : gestion, analyse des données, monitoring, pharmacovigilance, circuit des prélèvements… • Médicaments: fabrication, distribution, retours…

5. Similarités • Sur le site/centre: monitoring, audit et inspection cherchent à répondre aux mêmes questions • Le patient existe t’il? • A t’il été informé loyalement sur les objectifs, les contraintes, les risques et bénéfices potentiels de l’étude, a-t’il accepté ? • L’investigateur respecte-il le protocole approuvé par le comité d’éthique ? • Les événements indésirables sont-ils rapportés correctement ? • Les médicaments d’essai sont utilisés conformément au protocole ? • Le monitoring est la préparation en continu d’un audit qui est lui-même la préparation d’une inspection qui pourrait avoir lieu … • Audit/ Inspection= « photo » ou diagnostic à un moment donné de la qualité et de la validité d’une étude (sondage)

6. Différences • Fréquence • Le monitoring est une action continue dans le centre • Commence avant la mise en place et s’achève à sa clôture • Visites périodiques par un moniteur (ARC) • Audit et inspection sont des activités ponctuelles • En cours ou en fin d’étude pour l’audit • Pendant ou après examen par la commission d’autorisation de mise sur le marché, après la fin d’étude le plus souvent • Les acteurs et les commanditaires sont différents • Moniteur et auditeur sont mandatés par le promoteur, ils rapportent à des directions différentes (évite conflit d’intérêt) • Inspecteur mandaté par les autorités réglementaires d’un pays (AFSSAPS, FDA) ou d’une région (EMEA)

7. Pourquoi faire un audit ? • Requis par les BPC : Le promoteur est responsable de la mise en place et du suivi d’un système qualité (assurance et contrôle qualité) comprenant des procédures opératoires standard et garantissant • que les recherches biomédicales sont réalisées, • que les données sont générées, documentées, enregistrées et rapportées conformément au protocole, aux Bonnes Pratiques Cliniques et à la législation en vigueur … • Le promoteur doit donc démontrer • que l’étude est conduite correctement • conformément au protocole, à l’éthique, à la loi… • que les données collectées sont fiables

8. Enjeux • Les données issues des recherches biomédicales supportent le dossier de mise sur le marché d’un médicament • Des déficiences constatées lors d’un audit ou d’une inspection peuvent remettre en cause ces données et invalider (selon leur gravité / fréquence / ampleur) • un centre investigateur • une étude • un dossier de mise sur le marché

9. Importance de la documentation • Par principe • « ce qui n’est pas écrit n’existe pas » • « ce qui est écrit n’existe pas forcément … » • Au niveau du centre comme au niveau du promoteur • Les procédures opératoires standard (POS) décrivent les modalités de mise en place et de réalisation de l’étude • La qualification des personnes impliquées dans l’étude et la délégation des tâches sont documentées. Les délégations sont à organiser selon les compétences et la disponibilité des personnes • L’audit / inspection s’assure que ces modalités sont respectées

10. Fiabilité des données • Données collectées • données cliniques servant l’évaluation d’un médicament • issues du dossier médical du patient ou d’un « document-source » • Originales • Nominatives, datées et signées • Indépendantes de l’étude • Dossier médical, courrier, enregistrement, résultat d’examen, observations, notes… • Fiabilité • La donnée inscrite dans le document-source = celle reportée dans le cahier d’observation = celle saisie dans la base de données du promoteur = celle analysée pour les résultats

11. Quelle étude est auditée ? • Toute étude contribuant à évaluer l’intérêt d’un nouveau médicament (ou matériel) est susceptible d’être auditée /inspectée • L’audit se déroule sur potentiellement toutes les études mais cible préférentiellement les études pivots du dossier d’AMM (comme l’inspection)

12. Quel centre est audité ? • Tout investigateur impliqué dans une étude clinique est concerné car il peut-être audité /inspecté • Choix des centres • Tirage au sort • Centres ayant un recrutement important (poids sur les résultats) • Cas particulier de l’audit « pour cause » • Suspicion de fraude (ex : pas d’accès aux documents-sources, pas de disponibilité de l’investigateur, résultats incohérents …) • Centres à problèmes révélés dans audit ou inspection antérieurs (ex : déviations répétées au protocole, manquements à l’éthique) • L’investigateur ou son centre fait l’objet d’un article dans la presse, de plaintes (patient, promoteur), de poursuites judiciaires…

13. L’audit sur site en pratique • Programmation • Positionnement dans l’agenda de l’étude • Audit précoce (~20% inclusions) : impact sur la conduite de l’étude • Audit en cours d’étude : évaluation de la qualité globale de l’étude • En fin d’étude ou après : préparation à une inspection potentielle • Annoncé ~1 mois avant par un courrier de l’auditeur • Annonçant : la date, l’objectif, la méthode, qui il souhaite rencontrer • Préparé avec le moniteur (+ traducteur si nécessaire)

14. Préparation de l’audit • Un audit se prépare : le principal partenaire est le moniteur de l’étude • Avant la mise en place de l’étude, il s’est déjà assuré … • Qualification et disponibilité de l’investigateur et de son équipe • Adéquation du matériel / équipement du centre • Potentiel de recrutement en patients • Il accompagne le centre tout au long de l’étude • Met en place le centre : forme/informe l’investigateur et son équipe aux spécificités de l’étude et de son organisation • Répond à toutes les questions (interlocuteur en 1ère ligne) • Documente ses actions / instructions (rapports de visite, courriers)

15. Préparation de l’audit • Organisation sur site • L’investigateur principal informe les intervenants du centre de la réalisation d’un audit, de son objectif, de la date • Co-investigateurs, infirmières, administrateur d’étude, pharmacie, laboratoire, autres services concernés, archives (précisé dans un courrier de confirmation) • Personnel impliqué le jour de l’audit à définir • Qui prépare ? • Qui accueille ? Qui accompagne pendant l’audit ? • Qui répond à tel sujet (selon ce qui est audité) • Prévoir la mise à disposition des document-source • Dossiers des patients : tous les documents-sources • Consentements • Prévoir une salle de travail (tranquille) et l’intendance

16. Préparation de l’audit • Prévoir, dans le dossier d’étude de l’investigateur (reflet de la conduite de l’étude dans le centre) • Liste des personnes impliquées, même avec un rôle mineur • Nom, qualification et documentation de la formation (exemple: attestation de présence aux réunions investigateur, supports des présentations) • Responsabilités dans l’étude, dates de début et de fin d’implication • CV pour chaque personne impliquée dans le suivi des patients, dans la mesure du critère de jugement principal • Effectuant une évaluation et/ou recueillant le consentement • Certificats de maintenance, calibrage des équipements servant à la mesure du critère principal • Autres documents: liste des patients, BIC, approbation CPP • cf liste des documents essentiels BPC ICH avec l’aide du moniteur

17. Préparation de l’auditDossier type de l’investigateur • Protocole et amendements • Brochure pour investigateur (à jour) • Consentements des patients • Liste des patients sélectionnés et inclus • Système de décodage (en cas d’urgence) • Correspondance • Contrats • Liste des intervenants du centre et CV • Cahiers d’observations • Comptabilité des UT (sauf si gardé à la Pharmacie)

18. Préparation de l’audit • S’entraîner • À répondre à la question posée, pas au delà ! • À s’expliquer simplement, sans se justifier, sans se sentir agressé ni incriminer un tiers • Revoir avec le moniteur des points majeurs concernant le respect du protocole et de l’éthique • Corriger les écarts identifiés au cours des visites de monitoring (cf courriers du moniteur)

19. Déroulement • L’auditeur introduit l’audit et finalise l’agenda • L’auditeur visite le site et ses équipements • S’entretient avec • l’investigateur et son équipe, • le pharmacien, • le biologiste, …+ toute autre personne en charge d’un examen (important) requis par l’étude • Compare les données recueillies dans le CRF avec celle des documents sources (échantillon patients / données) • respect de l’éthique, des critères d’inclusion, de la randomisation, du maintien de l’aveugle • événements indésirables graves correctement rapportés • vérifie les modalités et les mesures du critère d’évaluation

20. Déroulement • Vérifier que le dossier d’étude de l’investigateur contient bien tous les documents requis • A un entretien final avec l’investigateur et son équipe • Sur la conduite générale de l’étude, les points positifs • Sur les écarts / anomalies (non-conformité) détectées • Sur les recommandations, les propositions d’améliorations • Il écrit un rapport (dans le mois suivant l’audit ~) • Objectif , nom de l’auditeur, date et lieu, justification • Méthode, résumé, observations et conclusions dans un langage factuel • La liste des écarts / anomalies, leur cotation (alertant / significatif / mineur) et les recommandations associées

21. Exemples d’écarts • Éthique • Nouvel investigateur dans le centre, non approuvé par le comité d’éthique • Consentement non daté par le patient lui-même ou non signé • Intervenants du centre • Intervenants non identifiés (ex: infirmière) • Pas de qualification (ou non documentée) • Délégation de tâches non documentée ou inadéquate • Absence de courrier du moniteur suite à ses visites • Investigateur non présent le jour de l’audit • L’ordre d’allocation des traitements non respecté

22. Exemples d’écarts • Événement indésirable (grave) • Non mentionné, non transmis ou transmis tardivement • Pas de date de transmission au promoteur • Dossier médical du patient • Absence de la mention de participation à une étude • Données différentes de celles du cahier d’observation • Diagnostic de la pathologie étudiée insuffisamment voire non documenté • Données manquantes dans le CRF et disponibles dans le dossier médical • Dossier médical inexistant ou incomplet • Dossier spécifique étude ou commençant à l’inclusion…

23. Exemples d’écarts • Non adhérence au protocole • Non respect d’un ou plusieurs critères d’inclusion = déviation • Population analysée différente de celle prévue • Protocole différent de celui ayant reçu l’approbation du CE • Non respect des modalités de mesure du critère de jugement • Incidence sur les résultats : plus grande variabilité • Dossier d’étude de l’investigateur • Protocole (ou autre document essentiel) non disponible ou non signé • Circuit et retours des médicaments pour essai (UT) • Comptabilité non à jour • Incohérence entre nombre d’UT comptabilisées et la réalité

24. Résultats • Il y a toujours des écarts même dans une étude bien menée … • Correction : élimine la non-conformité • Action corrective ou action préventive • élimine la cause d’une non-conformité observée ou potentielle • Liste des écarts et recommandations • Transmise au moniteur pour correction avec le centre dans les 3 mois après réception • La réponse à tous les éléments clôt l’audit • Un certificat d’audit est alors émis, annexé au rapport d’étude, envoyé à l’investigateur • Seul le certificat est visible d’un inspecteur

25. Conséquences • L’audit propose des axes de progrès pour le centre • L’audit évalue également les actions du moniteur • La réponse d’un centre investigateur aux recommandations énoncées par l’audit sont déterminants sur • L’acceptabilité des données du centre • Sa participation à d’autres études dans le futur

26. L’essentiel pour se préparer à l’audit • Disponibilité • de la dernière brochure pour investigateur • du protocole (et de ses amendements) signés • de l’(des) approbation (s) du CPP correspondante et des dates d’implémentation • S’assurer que • la liste des personnes impliquées est à jour et que les délégations sont correctement documentées • la liste des patients inclus l’est aussi • les consentements sont conformes • les critères d’inclusion et les modalités de mesure du critère principal d’évaluation sont respectés • les cahiers d’observations sont complétés, conformes au DS

27. L’essentiel pour se préparer à l’audit • S’assurer aussi que • les corrections dans les cahiers d’observation ont été signées et datées • les événements indésirables ont été documentés correctement • les événements indésirables graves ont été identifiés, rapportés dans les temps et suivis • Vérifier • la comptabilité des médicaments (UT) , en particulier les retours (fait par l’investigateur ou la pharmacie) • les résultats des investigations • le stockage des prélèvements …

28. Conclusion L’audit est un processus « de routine » pas de panique ! Identifie les écarts, propose des corrections opportunité de progrès ! Le moniteur est le partenaire de choix dans la préparation, le déroulement et le suivi