غربالگری ناهنجاری های جنین شبکه بهداشت و درمان شهرستان چادگان اردیبهشت 93

غربالگری ناهنجاری های جنین شبکه بهداشت و درمان شهرستان چادگان اردیبهشت 93

تاریخچه و علت شناسی سندرم داون • سندرم داون شایعترین اختلال کروموزومی شناخته می شود و یکی از علل مهم عقب ماندگی ذهنی کودکان را تشکیل می دهد. • این بیماری برای اولین بار توسط جان لنگدون داون گزارش شد. افراد مبتلا پوستی با انعطافذیری کمتر ، صورت پهنتر و بزرگتر نسبت به اندامها،بینی کوچک و ضریب هوشی پائین تری دارند.

علت سندرم داون وجود یک اختلال ژنتیکی می باشد که علت آن سه تایی شدن کروموزوم 21 می باشد. این افراد به جای 46 کروموزوم 47 کروموزوم دارند. • از زمان تشخیص سندرم داون درباره علل آن تحقیقات زیادی انجام شده است، اما در این میان تنها عاملی که بیشتر از دیگر علل مورد تائید قرار گرفته است بالا بودن سن مادر است.

سندرم ترنر • یک ناهنجاری کروموزومی می باشد که در این ناهنجاری نوزاد دختر به جای دو کروموزوم جنسی X تنها یک کروموزوم X دارد. و یا اینکه یکی از کروموزوم های X آنها ناقص است. تقریبا از هر 2000 تا 2500 نوزاد دختر یکی با این سندرم متولد می شود. • سندرم ترنر نیز توسط آمنیوسنتز یا CVS در دوران بارداری قابل تشخیص است.

تعریف غربالگری • تست غربالگری آزمونی است که در مورد افراد به ظاهر سالم انجام می شود تا آنهایی که دارای ریسک بیشتری برای ابتلا هستند شناسایی شوند. باید به این نکته توجه داشت که تست های غربالگری تست های تشخیصی نیستند. خصوصیات تست غربالگری: • باید تست تشخیصی در مورد کسانی که تست غربالگری آنها مثبت می شود ، وجود داشته باشد. • مقرون به صرفه و کم خطر باشد. • درمان مشخصی در مورد بیمارانی که تشخیص داده می شوند، وجود داشته باشد.

اهمیت غربالگری جنین در دوران بارداری • ناهنجاری های مادر زادی ( ناهنجاری کروموزومی و نقایص لوله عصبی)علت اصلی مرگ و میر دوره نوزادی محسوب می شود.میزان بروز این ناهنجاری ها که در هنگام تولد آشکار می شود2-3 % می باشد • با انجام غربالگری ناهنجاری جنین برخی از اختلالات کروموزومی و نقایص لوله عصبی کشف می شوند. • تیروزومی 21(سندرم داون) از جمله اختلالات کروموزومی می باشد که :به جای 46 کروموزوم 47 کروموزوم دارد. وبه صورت تصادفی در هر بارداری اتفاق می افتد.

حتی اگر سابقه فامیلی، خانوادگی یا زایمان قبلی نباشد، احتمال وقوع سندرم داون در بارداری فعلی وجود دارد. که با افزایش سن خطر آن افزایش می یابد. • 29-20 سال 1 در 1500 • 39-30 سال 1 در 900 • 49-40 سال 1 در 100

با توجه به این که یکی از علل اصلی سندرم داون بالا بودن سن مادر است ، اگر تمامی مادران 35 ساله و بیشتر آمنیوسنتز شوند تنها می توان 20% موارد سندرم داون را تشخیص داد، زیرا 80% موارد این سندرم در زنان بالای 35 سال بروز می کند و از آنجا که آمنیوسنتز و یا cvs برای تمام زنان باردار ممکن نیست ، بنابر این باید ابتدا با انجام تست های غربالگری ، مادران دارای ریسک بالا را تشخیص داد و بعد روشهای تشخیصی مثل آمنیوسنتز را در مورد آنان به کار برد.

نقایص لوله عصبی NTD) ها) بعد از ناهنجاری قلبی شایعترین ناهنجاری ساختمانی جنین محسوب می شود. تقریبا 95% NTD ها در غیاب عوامل خطر شناخته شده یا سابقه خانوادگی رخ میدهد و این مسئله ضرورت انجام غربالگری روتین را می رساند. برخی از عوامل خطر NTD ها شامل : • 1.علل ژنتیکی( سابقه خانوادگی، آنوپلوئیدی، تریپلوئیدی) • 2.تماس با برخی از عوامل محیطی( هیپر ترمی(وان داغ یا سونا)، داروها( کاربامازپین، اسید والپروئیک، تالیدومید) • 3.منطقه جغرافیایی(انگلستان، هندوستان، چین، مصر،مکزیک)

در بسیاری از زنانی که در معرض خطر بالای NTD ها قرار دارند مصرف روزانه 5 میلی گرم اسید فولیک قبل از حاملگی و در سرتاسر سه ماهه اول مفید واقع می شود. از این گروه می توان به زنانی که یک یا چند کودک قبلی آنان دچار NTD بوده اند ونیز به زنان حامله ای که خود یا شوهر آنان سابقه ابتلا به NTD را دارند اشاره کرد.

اگر چه نقش ویتامین B12 هنوز مورد اختلاف نظر است میزان اندک این ویتامین نیز قبل از حاملگی ممکن است خطر نقایص لوله عصبی را افزایش دهد. نقایص لوله عصبی شامل: آننسفالی، اسپاینا بیفیدا، سفالوسل و سایر اختلالات نادر دیگر است. بنابر این با انجام غربالگری جنین می توان بسیاری از اختلالات ساختمانی یا عملکردی جنین را تشخیص داد و پیامد بارداری را به حد بهینه رساند.

مراحل غربالگری • مشاوره با خانم باردار (10-6 هفته) • آزمایشات غربالگری ناهنجاری جنین • تست های تشخیصی ناهنجاری های جنین

مشاوره با خانم باردار (10-6 هفته) • محدودیت زمان اخذ مجوز سقط قانونی • ضرورت آگاهی والدین برای انتخاب غربالگری ناهنجاری جنین

نتیجه غربالگری 1- خطر پایین: احتمال وقوع سندرم داون کم است. نیازبه انجام روش های تشخیصی تهاجمی(آمنیوسنتز یا cvs) نیست. 2-خطر بالا و مثبت: به معنی ابتلای جنین به سندرم داون نیست. برای تشخیص قطعی نیازبه انجام روشهای تشخیصی تهاجمی(آمنیوسنتز یا cvs) است. جدی ترین عارضه این روش ها سقط جنین سالم است.( 1 در 100 تا 200)

آزمایشات غربالگری ناهنجاری جنین با انجام آزمایشات غربالگری جنین می توان بسیاری از بیماریهای مادرزادی را کاهش داد. تشخیص قبل از تولد به طور تیپیک شامل ارزیابی سه دسته از بیماران است: • جنین های با شانس بالا برای ابتلا به بیماریهای مادرزادی یا ژنتیک • جنین های با شانس نامعلوم برای ابتلا به اختلالات مادرزادی شایع • جنین هایی که وجود اختلال ساختمانی یا تکاملی به توسط سونوگرافی در آنها محرز شده است. در آینده پیوند سلولهای خون ساز بنیادین و درمان ژنی به این موارد اضافه خواهد شد

آنالیتهایی که برای غربالگری جنین مورد استفاده قرار می گیرد شامل موارد زیر می باشد: • BHCG : زیر واحد بتای گنادوتروپین کوردونی انسانی • inh : اینهیبین دایمری آلفا • PAPP-A :پروتئین A ی پلاسمایی مرتبط با حاملگی • UE3:استرادیول غیر کونژوگه • آلفا – فیتوپروتئین (AFP ) • NT ترانس لوسنسی گردن

BHCG : زیر واحد بتای گنادوتروپین کوریونی انسانی. این هورمون از سلولهای تروفوبلاست ترشح می شود. سطح این هورمون در بارداریهای توام با سندرم داون افزایش می یابد. • UE3:استرادیول غیر کونژوگه استریول غیرکونژوگه نیز در جفت، کبد و آدرنال جنین سنتز می شود.

inh : اینهیبین دایمری آلفا: گلیکوپروتئین مترشحه از جفت است که سطح آن در هفته های 15 تا 20 حاملگی تقریبا ثابت بوده و بعد از آن با شیب بسیار کم تا اواخر بارداری افزایش می یابد. در جنین های مبتلا به سندرم داون افزایش یافته و به طور متوسط به دوبرابرمقدار آن در جنین های سالم می رسد و برعکس در جنین های مبتلا به تریزومی 18 مقدار آن کاهش می یابد.

آلفا – فیتوپروتئین (AFP ) در اوایل حاملگی کیسه زرده جنین و در مراحل بعدی حاملگی دستگاه گوارش و کبد جنین ، این گلیکوپروتئین را تولید می کنند.AFP پروتئین اصلی سرم در رویان – جنین است . تا هفته 13 غلظت AFP به طور ثابت هم در سرم مادر و هم در مایع آمنیون افزایش می یابد و پس از آن بسرعت از میزان آن کاسته می شود. از آن پس AFP با مقادیری که بطور ثابت افزایش می یابد در سرم مادر یافت می شود.در صورتی که جنین مبتلا به NTD باشد سبب نشت AFP به مایع آمنیون می گردد و باعث می شود AFP سرم مادر نیز افزایش یابد. AFP سرم مادر بر حسب نانو گرم در میلی لیتر اندازه گیری و بصورت مضارب میانه جمعیت غیرمبتلا ( MOM ) گزارش می شود.

NT ترانس لوسنسی گردن شاخصی از میزان مایع جمع شده در زیر پوست ناحیه گردن جنین است. به عبارت دیگر حداکثر ضخامت منطقه شفاف بین پوست و بافت نرم پوشاننده مهره های گردن را NT می نامند. این نشانه با سندرم داون و برخی دیگر از ناهنجاری های کروموزومی همراه است . نکته مهمتر این است که اگر میزان NT به طور غیرطبیعی افزایش یافته باشد حدود یک سوم جنین ها دچار نوعی اختلال کروموزومی و نیمی از جنین ها دچار سندرم داون خواهند بود

سونوگرافی NT ارزش تشخیصی بسیار بالائی در تشخیص اختلالات کروموزومی دارد اگر بالاتر از 3 میلی متر باشد انجام تست تشخیصی (CVS و آمنیوسنتز) را توصیه می کنیم.

خود افزایش NT جزء اختلالات جنینی محسوب نمی شود و یکی از شاخصها یا نشانه های فرعی است که سبب افزایش خطر این اختلالات می شود.استفاده صرف از NT فقط در شرایط انتخابی و خاص مثلا در حاملگیهای دوقلویی توصیه می شود.

تست های تشخیصی ناهنجاری های جنین آمنیوسنتز: آمنیوسنتز زمانی انجام می شود که غربالگری سه ماهه دوم نتیجه پرخطر را گزارش می کند.آمنیوسنتز به منظور تشخیص ژنتیکی بین هفته های 15 و 20 حاملگی انجام می شود.

تحت هدایت سونوگرافی، سوزن نخاعی شماره 20 تا22 به داخل کیسه آمنیون فرو برده می شود و دقت می شود سوزن با جفت، بند ناف و جنین برخورد نکند. چون ممکن است 1-2 میلی لیتر اول مایع آسپیره شده با سلولهای مادر آلوده شده باشد، این بخش از نمونه یا دور ریخته می شود و یا برای سنجش AFP مایع آمنیون مورد استفاده قرار می گیرد. سپس حدود 20 میلی لیتر دیگر از مایع آمنیون برای بررسی کاریوتایپ جنین کشیده شده و سوزن بیرون آورده می شود. با سونوگرافی ، محل سوراخ شدن رحم از نظر خونریزی بررسی می شود و در پایان کار قلب و حرکت جنین بررسی و ثبت می شود.

عوارض آمنیوسنتز عوارض آمنیوسنتز نادر بوده و شامل لکه بینی گذرای واژینال یا نشت مایع آمنیون و کوریوآمنیونیت می باشد. آسیب دیدگی جنین در اثر برخورد سوزن نادر است. در آمنیوسنتز زودهنگام که در هفته های 11- 14 حاملگی انجام می شود عوارض آن بیشتر و احتمال مرگ جنین نیز وجود دارد. نکته : اگر مادر سابقه زايمان نوزاد با سندرم داون و يا سابقه نتيجه مثبت آمنيوسنتز/ CVSدر بارداري قبلي داشته است، پس از انجام مشاوره، واجد شرايط انجام آمنيوسنتز/ CVS است. (بدون انجام غربالگري)

نمونه برداری از پرزهای کوریونی (CVS) بیوپسی از پرزهای کوریونی در هفته های 10 -13 حاملگی انجام می شود. جهت دسترسی آسانتر به جفت، ممکن است به صورت ابدومینال و یا سرویکال انجام شود. اندیکاسیونهای CVS اساسا همان اندیکاسیونهای آمنیوسنتز است. مزیت این روش این است که نتیجه آن در مراحل ابتدایی تر حاملگی مشخص می شود.

مارکرها در بارداری

اهداف غربالگری در سه ماهه اول • شناخت گروهی از زنان باردار که در خطر داشتن جنین مبتلا به انوپلوییدی هستند. • همچنین امکان شناخت زودرس بیماریهای مهلک مانند ناهنجاریهای قلبی و هرنی دیافراگماتیک در جنین • انجام غربالگری در سه ماهه اول امکان تشخیص زودتر بیماری را فراهم می کند. • کاهش false-positive ratesو افزایش حساسیت تشخیصی که سبب کاهش تعداد تستهای تشخیصی غیرضروری (کاهش آمنیوسنتز) • عدم افزایش سقط های عمدی

نحوه غربالگری در سه ماهه اول • combined test شامل: • free β hCG (human chorionic gonadotropin) • PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) • (nuchal translucency) NTسونوگرافي استاندارد

زمان انجام غربالگري سه ماهه اول، شروع هفته 11 تا 13 هفته + 6 روز بارداري است. پروتکل هایی که در حال حاضر به کار برده می شودشامل غربالگری آنالیتهای سرم ، بررسی سونوگرافیک ویا ترکیبی از این دو روش می باشد. آنالیت های سرم شامل HCG(یا B-HCG آزاد) و PAPP-A هستند. در سه ماهه اول در صورت ابتلای جنین به سندرم داون میزان HCG سرم بالاتر و میزان PAPP – A پائینتر خواهد بود.

NT ترانس لوسنسی گردن: افزایش ناحیه سونولوسنت در پشت گردن جنین ( ناحیه روشن پشت گردن) ترانس لوسنسی گردن نامیده می شود.این نشانه با سندرم داون و برخی دیگر از ناهنجاری های کروموزومی همراه است . نکته مهمتر این است که اگر میزان NT به طور غیرطبیعی افزایش یافته باشد حدود یک سوم جنین ها دچار نوعی اختلال کروموزومی و نیمی از جنین ها دچار سندرم داون خواهند بود. سونوگرافی NT ارزش تشخیصی بسیار بالائی در تشخیص اختلالات کروموزومی دارد0 اگر بالاتر از 3 میلی متر باشد انجام تست تشخیصی (CVS و آمنیوسنتز) را توصیه می کنیم.

فقدان استخوان بینی این مارکر نیز در سه هاهه اول در جنین های مبتلا به سندرم داون شیوع بسیار بیشتری دارد. گفته می شود که هیچ موردی از سندرم داون را که با بررسی ، استخوان بینی تشخیص داده شده باشد پیدا نشده است.

نتایج غربالگری در سه ماهه اول کم خطر: احتمال وقوع ناهنجاری کم، روش های تهاجمی و غربالگری سه ماهه دوم نیازی نیست. در معرض خطر: در همان آزمایشگاه، آزمایشات غربالگری سه ماهه دوم انجام شود تا جواب هر دو مبنای تصمیم گیری قرار گیرد. پر خطر: در اسرع وقت بررسی تکمیلی با روش های تهاجمی

تصميم گيري بر اساس جواب غربالگري سه ماهه اول

نکته : در حال حاضر غربالگري جنين در سه ماهه اول بارداريتوصيه مي شود.چنانچه خانم باردار پس از 13 هفته و 6 روز و قبل از هفته 17 بارداري مراجعه نمايد و غربالگري سه ماهه اول را انجام نداده است، پس از مشاوره و انتخاب والدين، غربالگري سه ماهه دوم بارداري درخواست مي شود. • نکته : اگر این تست به جای هفته 11 در هفته 13 انجام شود، حساسیت آن در حد 5 درصد کاهش می یابد. • نکته : چنانچه انجام سونوگرافي NT امکان پذیر نباشد، آزمایشات غربالگری سه ماهه اول + سه ماهه دوم انجام شود.

نحوه غربالگری در سه ماهه دوم • Quad marker شامل: • free β hCG (human chorionic gonadotropin) • AFP(alpha-fetoprotein) • uE3(unconjugated estriol) • Inhibin A

در هفته 15 تا 17 بارداري انجام می شود. در طی هفته های فوق در حاملگی هایی که با ابتلای جنین به سندرم داون همراه هستند ویژگی های زیر دیده می شود: • B-HCG : بیشتر از حد انتظار ( 2 MOM ) • AFP: کمتر از حد انتظار ( 7/0 MOM) • UE3 : کمتر از حد مورد انتظار (8/0 MOM ) • Inh A : بیشتر از حد انتظار (8/1 MOM )

نتایج غربالگری در سه ماهه دوم کم خطر: احتمال وقوع ناهنجاري هاي مورد بررسي كم است. پرخطر: آ منيوسنتز ضروري است. • نکته: غربالگري سه ماهه دوم بارداري پس از هفته 18 بارداري توصيه نمي شود.

Integrated test(تست های ترکیبی) • دو مارکر سه ماهه اول و 4 مارکر سه ماهه دوم (NT اندازه گیری نمی شود) • Detection Rate بالا است و false positive پایین(4/4) درصد است • بنابراین در مناطقی که سونوگرافی دقیقی نداریم توصیه می شود. • اشکال آن :انتظار تا انجام سه ماهه دوم

Stepwise Sequential test(تست های گام به گام متوالی) • اگر با تست ترکیبی (دابل مارکر +NT ) ریسک متوسط گزارش شود کوادمارکر در سه ماهه دوم درخواست می شود. • مزیت: موارد پرخطر سندرم داون هم شناسائی میشود. • میزان ارزش تشخیصی 95 درصد و False positive 5 درصد است ( ده درصد بیشتر از تست ترکیبی قدرت تشخیصی دارد). • اگر ریسک در سه ماهه دوم بالا باشد در آنصورت آمنیوسنتز توصیه می شود

اگر سه ماهه اول مشکوک و سه ماهه دوم منفی بود اقدام بعدی چیست؟ انجام سونوگرافی هدفمند مثل تمام موارد کم خطر (نوع مراقبت تغییر نمیکند) • کلا توصیه به انجام غربالگری سه ماهه اول است زیرا شناخت زودتر و اقدام درمانی متنوع تر • امکان شناخت سایر آنومالیهای شدید جنین را مهیا میکند. • در مورد چندقلوئی توصیه بیشتر انجام سونوی NT است

محدودیت های غربالگری • مهارت سونوگرافیست • عدم مراجعه به موقع خانمهای باردار برای غربالگری • نتایج تستها به موقع برای انجام CVS or early amnio اماده نمی شود. • هزینه انجام غربالگری زیاد است

با تشکر

غربالگری ناهنجاری های جنین شبکه بهداشت و درمان شهرستان چادگان اردیبهشت 93