Andr é s Cervantes

1. Stefano Cascinu Clinica di Oncologia Medica Università Politecnica delle Marche Ancona Adjuvant or neoadjuvant therapy? Andrés Cervantes

2. Distal esophagus GE junction Proximal stomach Distal stomach Changing incidence of gastric cancers in Western populations • More aggressive disease • Locally advanced • Early hematogenous spread Stomach 0 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Year Blot

3. Stomach Cancer - Presentation • Location at Presentation US Italy (1980) (2000) Upper third: 37% 12% 30% Middle third: 20% 70% 50% Lower third: 30% 15% 10% Diffuse: 12% 3% 10%

4. Il tipo istologico • Intestinale in calo • Diffuso in aumento • Giovani donne; T. di Krukenberg: • Follow up mirato • Chirurgia come migliore approccio nelle pazienti senza carcinosi peritoneale

5. Krukenberg tumours: the treatment • Surgical management and outcome of metachronous Krukenberg tumors from gastric cancer. Cheong JH et al, J Surg Oncol 2004 Metastasectomy may improve the overall and progression free survival

6. La prognosi nel carcinoma gastrico radicalmente resecato Anni 80 Anni 2000 80% 80% 50% 70% 50% 20% 5% 5%

7. Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati • Chemioterapia postoperatoria • Chemio-radioterapia postoperatoria • Chemioterapia perioperatoria

8. La terapia adiuvante nel carcinoma gastrico: le linee guida • Stati Uniti: CT/RT • Europa controllo • Italia chemioterapia • Giappone S-1

9. ADJUVANT CHEMOTHERAPY

10. Adjuvant chemotherapy: new trials Events 70 67 Totals 128 130 1.0 c2 (log-rank): 0.4462 (p=0.504) HR: 0.90 [95% CI 0.64-1.26] 0.8 0.6 Overall survival FOLLOW-UP 0.4 Follow-up Chemotherapy 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomisation Patients at risk De Vita F, Ann Oncol 2007 128 130 109 114 86 100 72 75 57 55 49 43 39 32 Follow-up Chemotherapy Di Costanzo F, JNCI 2008 HR=0.95, 95% CI=0.70-1.29 % 5 years OS 50 52 Cascinu S, JNCI 2007

11. Survival benefit from meta-analysis Increase in 5 year OS 4% 15-20% Post-op CT: statistical endpoints

12. Adjuvant chemotherapy: Rate of pts completing post-CT according to the planned dose and timing PRE-OP PRE-OP POST-OP POST-OP

13. Adjuvant CT: meta-analysis on individual data. Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration (Gastric Project) 16 RCT 3710 pts Absolute benefit at 5 years: 6.3% Overall effort HR: 0.83 (95% CI 0.76-0.91) P<0.0001 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 Any chemotherapy better Hazard ratio Surgery alone better Buyse ME, 2009

14. Attenzione a polimorfismi enzimatici: s1

15. Chemioterapia adiuvanteun ruolo nella pratica clinica? • 5-fluorouracile: nei pazienti ad alto rischio (pT3 N0; istotipo diffuso o scarsamente differenziato; linfonodi positivi N1) • 5-fluorouracile/cisplatino (+/- antraciclina): nei pazienti ad altissimo rischio (N2-3), sostanzialmente metastatici. (ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)

16. Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati • Chemioterapia postoperatoria • Chemio-radioterapia postoperatoria • Chemioterapia perioperatoria

17. CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial Overall survival Disease-free survival Macdonald JS, 2009

18. CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial Macdonald JS, 2009

19. Chemioradioterapia adiuvantequale ruolo nella pratica clinica? • Nei pazienti con R1 • Nei pazienti che hanno ricevuto una linfoadenectomia insufficiente <15 linfonodi se N negativi e T3 (soprattutto se invasione vascolare) <25 linfonodi se N positivi (ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)

20. Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati • Chemioterapia postoperatoria • Chemio-radioterapia postoperatoria • Chemioterapia perioperatoria

22. MAGIC-Trial Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20 Chemotherapy:ECF x 3  Resection  ECF x 3 St. II + III Gastric +Junction +Esophagus N = 503 1994-2002 RANDOM Primary endpoint: 5-y-survival Surgery alone

23. FFCD 9703 Chemotherapy:CF x 2  Resection  CF x 4 Ychou et al. St. II + III Gastric +JunctionN = 224 1995-2003 Primary endpoint: Survival20%  35% after 5 years, a=5%, b=20% RANDOM Surgery alone

24. Pre-operative CT: the EORTC 40954 trial Surgery N= 72 144 patients resectable adenoca. of the stomach R Surgery N= 72 PLF x 1 cycle Restaging If NO PD/tox/WHO 2 PLF x 1 cycle Surgery 144 patients randomized /360 in 4 years Study prematurely closed because of poor accrual

25. Preoperative CT: the EORTC 40954 trial

26. EORTC 40954: DFS and OS DFS OS

27. I punti critici • I tumori della giunzione esofago-gastrica • La sopravvivenza nei due studi

28. Treatment Effect by Primary Site

29. 2007

30. Chemotherapy is more active against proximal than distal gastric carcinoma • 270 pazienti con carcinoma gastrico avanzato: • Risposte Sopravv. su primitivo (giorni) • Terzo superiore 91 (33.7%) 51/87 (58.6%) 318 • Distale 179 (66.3%) 59/168 (35%) 251 • Higuchi, Ajani Oncology 2004

31. I punti critici • I tumori della giunzione esofago-gastrica • La sopravvivenza nei due studi

32. IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI 5y DFS 5y OS • Magic 20% 23% • Studio francese 21% 24% Ricordate gli studi italiani: 5y OS 50% !!!

33. IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI • Attenzione: Due popolazioni completamente differenti: • Postoperatoria pazienti resecati R0 • Preoperatoria pazienti con malattia non resecabile MAGIC D2 in oltre 60% dei casi 19 LN asportati in media D2 nel 40% dei casi N° LN non riportati

34. Chemoradiotherapy Can radiotherapy add something to chemotherapy? We have no randomised trials to support its use in combination with chemotherapy, but……

37. Terapia integrata nel cancro gastrico • La terapia intraperitoneale • La chemioipertermia intraperitoneale

41. Le nuove frontiere • I fattori predittivi di risposta • La PET • La genomica/proteomica • La farmacogenomica

42. Nel carcinoma gastrico: modificazioni metaboliche dopo 4 settimane