Základy farmakokinetiky

1. Ing. Jiří Potůček, CSc. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Základyfarmakokinetiky

2. Kompartmentová analýza Kompartment určitá (koncepční) zóna daného systému, jejíž částice téhož typu jsou podrobeny působení týchž vlivů (procesů). Zóna fyziologická oblast nebo prostor (krev, kostní dřeň,celé lidské tělo nebo jeho subsystémy – dýchací, oběhový systém Částice (látka)‏ elementy téhož typu či chemického složení (bílkovina, červené krvinky …), které podléhají témuž řízení, procesům České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

3. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ • Vstup kompartmentu • přivedení sledované substance z jeho okolí nebo syntézou těchto částic uvnitř kompartmentu • Výstup kompartmentu • pohyb částic mimo kompartment nebo jejich transformací do jiné formy • Multikompartmentový systém • skládá se z konečného počtu navzájem propojených dílčích kompartmentů

4. Příklad: k12 u1 (t) u2 (t)‏ k21 k10 (Změna množství) = (přítok) - (odtok)‏ Q1 '(t) = -(k10 + k12) Q1(t) + k21 Q2 (t) + u1 (t)‏ Q2 '(t) = k12 Q1 (t) – k21 Q2 (t) + u2 (t)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Matematický popis kompartmentového systému Q1(t)‏ Q2(t)‏

5. - z databáze kinetických parametrů již používaných léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)‏ - vytváření farmakokinetických modelů pro nové léky (zejména optimální návrh experimentu)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Využití kompartmentové analýzy ve farmakologii

6. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Farmakokinetika F a r m a k o k i n e t i k a je odvětví farmakologie, které se věnuje studiu časových průběhů koncentrací látek a jejich vztahu k organismu nebo jinému systému. V praxi se tato disciplína zabývá kinetikou léků a jejich směsí a sloučenin v organismu (živiny, metabolity, endogenní hormony, toxiny apod.). F a r m a k o d y n a m i k a vyjadřuje, jak lék na organismus působí a farmakokinetika řeší, jak organismus s lékem nakládá.

7. Základní koncept 1 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ vstup výstup

8. Základní koncept 2 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ vstup výstup

9. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Farmakokinetické procesy • Vstup (podání léku)‏ • injekce • infuse • absorpce • Distribuce (mix) • Výstup (eliminace)‏ • vylučování • metabolismus • dialýza

10. Farmakokinetické procesy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

11. Vzorky plasmy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

12. Typické plasmatické tvary České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ • Injekce (show)‏ • Infuse (show)‏ • Absorpce (show)‏ • Eliminace - vylučování (show)‏ • Vícenásobný vstup (show)‏ • Distribuce(1C, 2C)‏ • Ustálený stav (Steady State) – (vstup = výstup)‏ • Infusion (short, medium, long)‏ • Infuse (krátká, střední, dlouhá)‏ • Absorpce (show)‏

13. Farmakokinetický model České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ A D k vstup výstup V D = Dávka (mg)‏ A = Množství v těle (mg)‏ V = Distribuční objem (L)‏ K= Eliminační rychlostní konstanta (1/h)‏ t = Čas (h)‏

14. Časový průběh 1 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Diferenciální rovnice (1. řád)‏

15. Časový průběh 2 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Integrace v čase

16. Časový průběh 3 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Normovaná rovnice (exponenciála)‏

17. Časový průběh 4 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Normovaná rovnice (exponenciála)‏

18. Standardní průběhy C0 k ∆c ∆t t½ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Linear Semilog Poločas : t½=ln(2)/k Objem: V=D/C0 Rychlost: k=∆c/∆t

19. Fyziologický model vylučování České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Játra (metabolismus)‏ Ledviny (vylučování)‏

20. Organ Clearance (očištění organismu)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Clearance, CL (L/h) léku je definována jako objem plasmy, které je kompletně vyčištěno organismem za jednotku času. CL je virtuální objem. Clearance, CL (L/h) léku reprezentuje objem plasmy, který může být (hypoteticky) vrácen do cirkulace kompletně očištěn od léku (za jednotku času).

21. Primární a odvozené parametry Primární parametry: Farmakokinetika V (distribuce)‏ CL (vylučování) Odvozené parametry: Matematika k = CL / V – rychlostní konstanta t½ = ln(2) / k - poločas České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

22. Hypotetické hodnoty parametrů CL (L/h)‏ V (L)‏ k (1/h)‏ t½ (h)‏ 1.00 1.00 1.00 0.69 1.00 2.00 0.50 1.39 0.50 1.00 0.50 1.39 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ show

23. Typické hodnoty parametrů Lék CL (L/h)‏ V(L)‏ k (1/h)‏ t½ (h)‏ Vecuronium 12 14 0.86 0.81 Theophylline 2.8 35 0.08 8.7 Amiodaron 7.9 4620 0.0017 407 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

24. Normalizace parametrů Par Udeno Var Uvar Unorm V L LBM kg L/kg CLM L/h BSA body surface area m2 L/h/m2 CLR L/h CLCR L/h - (fr)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ V = V norm. LBM CL = CLM . BSA + fr . CLCR

25. Základní výpočty s použitím FK modelu Simulace : C(t) = F(t, D, CL, V) Fitting* : CL,V = F(D, C1, C2, .., Cn) Dávkování : D = F(CL, V, Cmin, Cmax)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ *Standardní odhad parametrů a odhad parametrů dle Bayese

26. Dávkovací režim České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Maximální koncentrace Udržovací dávka (Maintenance Dose)‏ Minimální koncentrace Časový interval Naměřená hodnota První dávka (Loading Dose)‏

27. Algoritmus dávkování léků Založený na FK-FD Požaduje maximální a minimální koncentraci léku Vypočtená dávka se může lišit od standardní dávky Flexibilní přístup s použitím simulačního modelu (exact calculation)‏ Standardní založené na vstupní dávce Klinické koncentrace (max, min) nejsou požadovány Vypočtená dávka je přibližně v okolí standardní dávky Méně flexibilní pravidla (aproximace)‏ FK a standardní založené na vstupní dávce (PharmDIS)‏ Cílová virtuální koncentrace České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

28. Založeno na FK-FD Požadavky Terapeutické koncentrace (max, min) ne vždy známé! Charakteristika pacienta Populační parametry léků Přístup Nastavení dávky a časového intervalu s cílem dosažení terapeutických hladin (přesné dávkování). Přiblížení praktickým hodnotám času a dávky Metoda Polyexponenciální (lineární) a diferenciální rovnice (nelineární)‏ Numerická integrace České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

29. Standardní výpočet založený na dávce Požadavky Standardní dávka Standardní interval Standardní populační parametry léku (CL nebo T½)‏ Kunin Nastavení dávky a intervalu pomocí modif. T½ Zaměření na účinnost (použití často používaných dávek)‏ Dettli Nastavení dávky nebo intervalu použitím modifikovaného CL Zaměření na bezpečnost (snížení frekvence dávkování)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

30. Standardní metodika dávkování Vzorec dle Kunina D = Ds1/2 T = T½ Pravidlo 1 dle Dettliho  nastavení dávky D = Ds * CL/CLs T = Ts Pravidlo 2 dle Dettliho  nastavení intervalu T = Ts * CLs/CL České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

31. Metoda založená na FK standardní dávce Krok 1: Výpočet minimální a maximální hladiny koncentrace Z standardní dávky a standardního intervalu Použitím standardních populačních parametrů léku Pro pacienty se standardními populačními parametry Krok 2: Předpoklad Hladina koncentrace vypočtená v kroku 1 je uvažována jako terapeutická cílová koncentrace (virtuální cíl). Krok 3: Výpočet FKFD + vstupní dávka Použití virtuálních cílových hladin U individuálního pacienta České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

32. Praktické dávkování léků České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

33. Celkový proces dávkování léčiv České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Lékové parametry z literatury Sebrané lékové parametry počátek zpětná vazba Statistická analýza Parametry pacienta Populační lékové parametry Individuální lékové parametry individualizace 1 individualizace 2 denormalizace zpětná vazba dle Bayese FKFD model Výpočet dávky Analýza pozorování Kunin Dettli Pozorovaný výstup Dávkovací vstup Vypočtený výstup Dávkování léčiv

34. Individualizace Denormalizace lékových parametrů Digoxin – populační objem = 7.0 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.0 x 70.0 = 490 L Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting) Digoxin - populační objem = 7.0 L/kg Vypočtený objem (Digoxin) = 7.3 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.3 x 70.0 = 511 L České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

35. On-line FK kurz České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ http://www.boomer.org/c/p1/

36. Optimální farmakoterapie České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Ing. Jiří Potůček, CSc. KBI FBMI ČVUT e-mail: jiri.potucek@mediware.cz

37. Doporučená literatura: České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ POTŮČEK, J. „Metologie modelování biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2009 HOLČÍK, J. „Modelování a simulace biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2006

38. MwPharm České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ MwPharm je interaktivní program pro optimální farmakoterapii. Cílem programu je: - Zlepšit kvalitu předepisování léků - Redukovat počet měření koncentrace v plazmě - Předcházet intoxikaci léky - Předcházet poddávkování - Snížit počet hospitalizací - Zkrátit dobu hospitalizací

39. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka About ukazuje následující důležité informace: - Číslo verze - Sestavení (build) - Informace o registraci

40. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Select umožňuje uživateli vyhledat určitého pacienta pomocí následujících metod: - Navigace (pomocí rolování nebo nástrojů v levém dolním rohu) - Třídění (sestupně či vzestupně dle různých parametrů) - Sdružování (natáhnutím požadovaného sloupečku do horní části tabulky) - Filtrování (výběr pomocí kliknutí na trojúhelník u názvu sloupce) - Selekce (označením jednoho či více pacientů)

41. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vložení dat o pacientovi: Nového pacienta v databázi vytvoříme pomocí tlačítka „+“ v levém dolním rohu. MwPharm tím vytvoří tzv. standardního pacienta.

42. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

43. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Drug umožňuje zvolit léčivo. U některých léčiv je třeba upřesnit: - Indikaci (Indication) - Věkovou kategorii (Population) - Způsob podání (Route) – po (perorálně) nebo iv (intravenózně)

44. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Kinetics ukazuje hodnoty farmakokinetických parametrů (CL - clearance, V – objem, fe – eliminační konstanta a t1 – biologický poločas) určitého pacienta, populace a vybraného léčiva. Tabulka v horní části obsahuje absolutní hodnoty parametrů pro pacienta a populaci. Také je zde relativní hodnota (pacient/populace x 100%). Diagram v dolní části ukazuje pacientovy hodnoty spolu se 100% referenční linkou populace, což nám okamžitě ukáže, jak moc se určitý pacient liší od průměru v populaci.

45. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ V záložce Regimen jsou spočítána všechna dávkovací schémata. Obsahuje pole, kam uživatel může vložit své vlastní schéma (user regimen), tabulku znázorňující všechna dávkovací schémata a sloupcový graf, který ukazuje charakter všech spočítaných dávkovacích schémat

46. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Parametry dávkovacího schématu Správné dávkovací schéma se snaží zůstat v intervalu minimální a maximální hodnoty (minimum target a maximum target). Potvrzením správnosti dávkovacího schématu je hodnota léčiva v krevní plazmě.

47. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vývoj praktického režimu

48. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Editor diagramu

49. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Curve zobrazuje charakteristiku koncentrace v čase až pro 10 různých režimů, které se zapnou či vypnou zaškrtnutím políček vpravo v tabulce.

50. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Report umožňuje uživatel tisknout, zobrazit, upravit či smazat vytvořené zprávy. Záložka se skládá ze dvou částí. Vlevo je seznam dostupných vzorových zpráv nebo archívů zpráv (vybírá se dole pod seznamem). Vpravo je okno s náhledem momentálně zvolené zprávy.