ZESPOŁY REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ

1. ZESPOŁY REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ BRYGIDA KNYSZ Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM Wrocław

2. ZESPOŁY REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ w zakażeniu HIV ZRI IRIS (immune restoration inflammatory syndrome) IRD(immune restoration disease) IRS(immune reconstitution syndrome/immune recovery syndrome) REAKCJE ZAPALNE LUB ZAKAŻENIA OPORTUNISTYCZNE ROZWIJAJĄCE SIĘ w przebiegu POPRAWY FUNKCJI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO będącej wynikiem skutecznej terapii antyretrowirusowej -zahamowanie replikacji HIV, - wzrost liczby limfocytów T CD4+

3. Immune restoration inflammatory syndromes: The Dark side of successful antiretroviral treatment Stoll M, Schmidt R. Curr Infect Dis Rep, 2003

4. ZABURZENIA ODPORNOŚCI W ZAKAŻENIU HIV (zaburzenie homeostazy immunologicznej) Przewlekła aktywacjaimmunologiczna !!!! zależy od replikacji HIV postępujący spadek liczby limfocytów T CD4+, również niezakażonych -apoptoza) Immunosupresja

5. Uwarunkowania transmisji SIV  HIV A skąd SIV u szympansów? SIVrcm + SIVsnm SIVcpz HIV-1 +   rcm – mangaba rudoczelna (Cercocebus torquatus) snm – koczkodan białonosy (Cercopithecus nictitans) cpz – szympans (Pan troglodytes) Wszystkie gatunki zamieszkują teren: Kamerun-Gabon-Kongo

6. ZABURZENIA ODPORNOŚCI W ZAKAŻENIU HIV • Nieswoista aktywacja immunologiczna: posiada centralne znaczenie w patogenezie zakażeń HIV i jest warunkiem replikacji • Wielkość aktywacji immunologicznej jest wprost proporcjonalna do wielkości replikacji HIV. • Obwodowa tkanka chłonna: wzrost ekspresji cząstek adhezyjnych i wzrost liczby limfocytów dotychczas krążących

7. ZABURZENIA ODPORNOŚCI W ZAKAŻENIU HIV • Aktywacja jest wynikiem działania różnych sygnałów: • Wirus: GP 120, białka regulatorowe • Cytokiny prozapalne i immunoregulacyjne: sekrecja związana z działaniem wirusa (TNF alfa, IL1, IL2, IL6) • Inne antygeny i produkty genów: CMV, HBV, HSV, pasożyty

8. ZABURZENIA ODPORNOŚCI W ZAKAŻENIU HIV • Zaburzenia sekrecji cytokin: wzrost stężenia cytokin prozapalnych shift Th1-Th2 i przewaga cytokin Th2 zależnych-IL4, IL10 • Ekspresja na powierzchni limfocytów markerów aktywacji-HLA II, CD38 • proliferacja komórek • Ekspresja na powierzchni LT, LB i makrofagów receptorów CD95 i ich ligandów • niszczenie komórek zakażonych i niezakażonych- • apoptoza

9. ZABURZENIA ODPORNOŚCI W ZAKAŻENIU HIV • wyczerpanie układu immunologicznego • IMMUNOSUPRESJA • upośledzona prezentacja antygenu • upośledzenie odpowiedzi immunologicznej • zwiększona wrażliwość na zakażenia • znaczna replikacja HIV

10. cART a ZAKAŻENIE HIV • POPRAWA JAKOŚCIOWA I ILOŚCIOWA w ciągu kilku tygodni • Spadek wiremii – supresja replikacji • obniżenie aktywacji immunologicznej i apoptozy • 1-2 dni-niszczenie krótkożyjących zakażonych limfocytów T CD4+ • 1-4 tygodnie-niszczenie zakażonych makrofagów i innych k. jednojądrzastych w tkance limfoidalnej

11. REKONSTRUKCJA IMMUNOLOGICZNA (RI) • Wzrost liczby limfocytów T: • hamowanie apoptozy (wzrost przeżycia LT) • wstępna szybka redystrybucja z obwodowej tkanki chłonnej i proliferacja komórek pamięci (2-4 tygodnie) • powolny wzrost liczby komórek dziewiczych pochodzących z grasicy (ok. 4-6 tygodni)

12. REKONSTRUKCJA IMMUNOLOGICZNA (RI) Przywrócenie prawidłowej sekrecji cytokin • spadek stężenia IL-7 (limfopoeza, stymulacja proliferacji LT, różnicowanie LT cytotoksycznych) • spadek stężenia cytokin prozapalnych • przywrócenie profilu cytokinowego Th1

13. REKONSTRUKCJA IMMUNOLOGICZNA (RI) • obniżenie ekspresji cząstek adhezyjnych (markery aktywacji) • poprawa odpowiedzi swoistej na patogeny oportunistyczne • poprawa funkcji komórek NK • RI: wzrost liczby l. CD4 > 200 komórek/uL lub o 100 kom./uL w odniesieniu do wartości wyjściowej w dowolnym czasie od rozpoczęcia HAART (70% osób z zaawansowanym zakażeniem HIV)

14. REKONSTRUKCJA IMMUNOLOGICZNA W PRZEBIEGU cART 1. Odbudowa odpowiedzi immunologicznej na określone patogeny 2. Przetrwała dysfunkcja immunologiczna pomimo supresji replikacji - brak wzrostu liczby limfocytów CD4 (upośledzona funkcja grasicy) - wzrost liczby limfocytów CD4, ale brak odbudowy odpowiedzi na swoisty patogen 3. Odbudowa swoistej dla patogenu odpowiedzi prowadząca do zmian zapalnych w tkance zawierającej antygen - IRD

15. ZESPOŁY REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ Dotyczą szczególnie osób ze znacznym niedoborem odporności; pozostają w związku przyczynowym i czasowym z rozpoczęciem cART (od kilku dni do kikudziesięciu m-cy). ZAPALENIE: wykładnik kontroli zakażenia; zdolność mechanizmów obronnych do likwidowania czynnika patogennego. Niezbędne jest funkcjonowanie układu immunologicznego BRAK REAKCJI ZAPALNEJ: zaburzenie mechanizmów obronnych

16. CZYNNIKI PREDYSPONUJĄCE DO ROZWOJU ZRI i WPŁYWAJĄCE NA PRZEBIEG • Czas trwania i wielkość deficytu immunologicznego (nadir CD4<100) • Wielkość i szybkość rekonstrukcji immunologicznej • Aktywacja immunologiczna i zaburzenia regulacji w układzie immunologicznym: • (duża liczba CD8, wysokie stężenia IL-6 i rozpuszczalnego receptora dla IL-6, wzrost stężenia swoistych dla CMV IgG, , wysokie stężenia CD30 i CD26, duża liczba komórek produkujących IFN gamma, wzrost ekspresji CCR3 i CCR5 na monocytach i/lub makrofagach, przetrwała poliklonalna hipergammaglobulinemia, nadwrażliwość komórkowa t. IV) • Podatność uwarunkowana genetycznie • (swoiste haplotypy (B72, DRB4, A2, DR3) • (polimorfizm genów kodujących cytokiny (TNF-alfa, IL-6, IL-12)

17. NADWRAŻLIWOŚĆ TYP IV (odpowiedź wtórna, duże nasilenie i nieprawidłowa forma) reakcje typu komórkowego wydzielanie przez limfocyty Th1 cytokin, które miejscowo aktywują inne komórki (makrofagi, limfocyty T cytotoksyczne) nadwrażliwość ziarniniakowa (odpowiedź patologiczna-uszkodzenie tkanek (komórki nabłonkowate, olbrzymie, makrofagi, martwica w centrum) utrzymywanie się antygenu

18. ROZPOZNANIE ZRI • KRYTERIA KLINICZNE • nagły początek • objawy odbiegające od występujących w OI • ścisły związek z rekonstrukcją immunologiczną • wykazanie czynnika patogennego (wymaga czulszych testów)

19. ROZPOZNANIE ZRI • KRYTERIA IMMUNOLOGICZNE • wzrost liczby limfocytów T CD4+ • ewentualnie reakcje skórne na antygeny (tężca, tuberkulinę, Candida itp.) • poprawa aktywności limfoproliferacyjnej • KRYTERIA WIRUSOLOGICZNE • zahamowanie replikacji HIV

20. Kryteria diagnostyczne IRD-propozycjaFrench P AIDS 2004 DUŻE KRYTERIA: • Nietypowa prezentacja - zakażeń oportunistycznych, guzów u osób, które odpowiedziały na cART: • Zlokalizowana choroba (np.węzły chłonne, wątroba, śledziona) • Znaczna reakcja zapalna ( wysoka gorączka, bolesność zmiany) • Atypowa reakcja zapalna (ziarniniaki, ropnie, martwica, okołonaczyniowe nacieki limfocytarne) • Pogorszenie funkcji narządualbo powiększenie zmian istniejących wcześniej, które uprzednio uległy regresji,po wykluczeniu toksyczności i innych nowych chorób (np. nasilenie zmian w oun przebiegu kryptokokozy lub toksoplazmozy; zapalenie płuc z powodu gruźlicy, PCP; uveitis/vitritis jako nowa manifestacja lub zaostrzenie po ustąpieniu CMV retinitis; gorączka i cytopenia po leczeniu rozsianej mykobakteriozy atypowej; powiększenie zmian KS i ich częściowa regresja bez radio- lub chemioterapii).

21. Kryteria diagnostyczne IRD-propozycja DUŻE KRYTERIA: B. Spadek stężenia HIV RNA w plazmie > 1log kopii/mL MAŁE KRYTERIA: Wzrost liczby limfocytów T CD4 we krwi po zastosowaniu cART Wzrost odpowiedzi immunologicznej na swoiste antygeny, np. odpowiedź DTH na antygeny prątków Spontaniczne ustępowanie choroby, bez stosowania antybiotyko-, chemioterapii i kontynuowaniu cART

22. Rozpoznanie IRD • 1. Jeśli wystąpią wszystkie duże kryteria lub 2. Jeśli wystąpią duże kryteria A i dwa małe kryteria (French et al.AIDS 2004)

23. RÓŻNICOWANIE ZRI a zakażenie oportunistyczne - OI • CHOROBA ZAPALNA lub OI przed rozpoczęciem cART • Brak podstaw do rozpoznania ZRI • Leczenie OI • Odroczenie HAART

24. RÓŻNICOWANIE ZRI a zakażenie oportunistyczne - OI • CHOROBA ZAPALNA lub OI po kilku dniach - m-cach od rozpoczęcia cART • Supresja replikacji HIV i „Skuteczność” immunologiczna • TAK NIE • Rozpoznanie ZRI ? tak Analiza przyczyn niepowodzenia • -leczenie OI (ten sam schemat) -adherence • -utrzymanie cART (wyjątki istnieją) -farmakokinetyka • -ewent. leczenie p/zapalne lub -oporność • immunosupresyjne (leczenie OI, zmiana HAART?)

25. PRZEBIEG IRD • Choroba o łagodnym przebiegu, ustępująca samoistnie • Znacznie nasilone objawy • zgon

26. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ • Zakaźne (zakażenie aktywne, subkliniczne, nieżywe drobnoustroje) • Choroba przypominająca sarkoidozę (zapalenie z tworzeniem ziarniniaków w płucach i innych narządach-nacieki zawierające kom. CD4) • Choroby autoimmunologiczne (pojawiają się po raz pierwszy lub jako zaostrzenie) • Nowotwory (KS, NHL, inne ?)

27. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) Wywoływane przez prątki gruźlica mykobakterioza atypowa

28. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) Herpeswirusy (po kilku miesiącach) CMV (atypowa manifestacja w oku-uveitis, vitritis, owrzodzenia na skórze) HSV (nawrót infekcji narządów płciowych, przewlekłe owrzodzenie prącia - mniejsza skuteczność terapii, w naciekach zapalnych- głównie eozynofile i kk. plazmatyczne) Półpasiec: nawroty (częściej u osób ze wzrostem liczby l. T CD8) oraz poprzeczne zapalenie rdzenia EBV (limfoproliferacja? – chłoniak – IL10) HHV8 (choroba Castlemana lub KS-zmiany narządowe)

29. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) Wirusy hepatotropowe (viral hepatitis –IRIS) HBV HCV HPV kłykciny kończyste zmiany brodawczakowate w jamie ustnej

30. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) Pierwotniaki toksoplazmoza (zapalenie mózgu) pneumocystodoza mikrosporydioza (zapalenie spojówki i rogówki) Grzybice kryptokokoza histoplazmoza

31. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) PML (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia), okołonaczyniowe nacieki z limfocytów (CD8), monocytów i plazmocytów – reakcja zapalna Zespół Guillain-Barre (nawrotowy) Choroby autoimmunologiczne (poliklonalna aktywacja LB, brak delecji autoreaktywnych klonów podczas odbudowy grasicy) toczeń zapalenie naczyń (zmiany na skórze) zespół Reitera reumatoidalne zapalenie stawów zapalenie wielomięśniowe choroba Gravesa, łysienie

32. CHOROBY POJAWIAJĄCE SIĘ w PRZEBIEGU REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (R I) Reakcje hiperergiczne Tatuaże wykonane wcześniej Inne choroby bacillary splenitis appendicitis cholecystitis martwica aseptyczna kości ginekomastia miażdżyca sarkoidoza mielopatia wodniczkowa

33. TBC-IRIS związek czasowy pomiędzy HAART a wystąpieniem objawów dodatni test skórny (uprzednio ujemny) brak barwienia na prątki kwasooporne ? czasem gwałtowny przebieg (ARDS po 14 dniach od HAART) Objawy: nacieki w płucach, powiększenie węzłów chłonnych, gorączka, płyn w jamie opłucnowej, wodobrzusze, powiększenie wątroby i śledziony, zap. jądra i najądrzy, ogniskowe zapalenie mózgu. Zapalenie, martwica, ziarniniaki

34. TBC-IRIS • Rozwija się w czasie od kilku dni do 6 miesięcy • HIV (-) i Tbc: IRIS u 2-23% leczonych tuberkulostatykami po ok.. 60 dniach leczenia • HIV (+): Tbc-IRIS u 29-36% • Lawn Lancet 2005

35. MAI-IRIS (prątki atypowe) bez ZRI-rozsiana choroba w ZRI: zmiany zlokalizowane- konglomeraty węzłów chłonnych z ziarniną i martwicą, w tym w jamie otrzewnowej, ziarniniaki w wątrobie, rozsiane ropnie podskórne, nacieki w oskrzelach, nacieki zapalne w obrębie i dookoła jelita cienkiego, zmiany ogniskowe w oun, osteomyelitis, zapalenie stawów Najczęściej rozwija się po około 4 tygodniach od włączenia cART skrajny niedobór odporności

36. Prątki-podsumowanie • Zakażenia prątkami są najczęściej związane z IRIS • IRIS dotyczy skrajnego niedoboru immunologicznego i zwykle występuje po ok. 4 tygoniach • Ryzyko rozwoju IRIS: rozpoczęcie cART w ciągu 2 miesięcy leczenia tuberkulostatykami. • Niekiedy wskazane podanie kortykosteroidów, efekt po krótkim czasie

37. Hepatitis-IRIS niewydolność wątroby, szybka progresja do marskości różnicowanie z zaostrzeniem wzw (wzrost replikacji HCV i/lub HBV), toksycznym uszkodzeniem wątroby rozpoznanie ZRI: wzrost aktywności aminotransferaz, brak wzrostu stężenia HCV RNA, niewykrywalny HIV RNA skrajny deficyt immunologiczny - anty HCV ujemne, HCV RNA dodatni Rozwija się po ok.. 7 miesiącach

38. CMV-IRIS nawroty zapalenia siatkówki bez serologicznych i wirusologicznych znaczników reaktywacji CMV rozwój w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia HAART inne manifestacje ZRI: zapalenie jagodówki, ciała szklistego, zaćma, tworzenie błon nad siatkówką oraz owrzodzenia na skórze

39. Cryptococcosis-IRIS ropnie kryptokokowe na głowie, szyi, klatce piersiowej i w okolicznych węzłach chłonnych powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia powiększenie węzła nadobojczykowego naciek płucny z tendencją do tworzenia cienkościennej jamy hist-pat: ziarniniaki (neutrofile, histiocyty, komórki olbrzymie, martwica, włóknienie) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (pierwszych kilka tygodni)

40. PCP-IRIS 14 dni po włączeniu cART (uprzednio leczona PCP) rozlane nacieki w płucach i hipoksja Czynniki ryzyka rozwoju IRIS-PCP: włączenie cART w ciągu 18 dni leczenia PCP i/lub przerwanie kortykosteroidoterapii French AIDS 2004

45. Mykobakterioza jako ZRI-opis przypadku • Mężczyzna lat 26, HIV +, IDU • 20 11 2003: • CD4- 3 komórki, HIV RNA-101 000 kopii, od 2 m-cy stany podgorączkowe • 04 12 2003- Otrzymał cART • 13 12 2003-07 01 2004: • gorączka, osłabienie, chudnięcie, anemia, leukopenia, 30-krotny wzrost stężenia CRP, powiększenie wątroby i śledziony, powiększenie zaotrzewnowych i paraaortalnych węzłów chłonnych, obwodowych nie, stan pacjenta bardzo ciężki • Posiew szpiku-MAC, leczenie azytromycyną, etambutolem i ciprofloksacyną przyniosło poprawę, cały czas cART • 16 02 -23 03 2004: • Gorączka, osłabienie, hipoalbuminemia, znaczne obrzęki kk. dolnych, badanie węzła chłonnego: wykluczono chłoniaka potwierdzono prątki+ ziarniniakowe zmiany, stan pacjenta bardzo ciężki-dodatkowo leczenie objawowe, ostatecznie poprawa stanu ogólnego, ale cały czas gorączka, mniejsze osłabienie, brak obrzęków • 27 04 – 07 05 2004: • nawrót choroby, więcej powiększonych węzłów chłonnych • CD4-174komórki, HIV RNA-674 kopie • Dodano kortykosteroidy (20 mg prednisonu): odgorączkował, węzły chłonne, wątroba i śledziona mniejsze, • obserwowano powolną stopniową poprawę, ustąpienie anemii, leukopenii, CRP 6x> normy w czerwcu 2004 i 2x> normy we wrześniu 2004

46. Mykobakterioza jako ZRI-opis przypadku • 22 10 2004: • usg-w okolicy wnęki wątroby drobne węzły chłonne, odstawiono leki przeciwprątkowe i kortykosteroidy • CD4-124 komórki, HIV RNA <50 kopii, • Po 5 dniach: gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, obrzęki kończyn dolnych, powiększenie wątroby i śledziony, pojedyncze powiększone węzły chłonne we wnęce wątroby, w śródbrzuszu konglomerat pozlepianych pętli jelitowych (TK), CRP 17x > normy • Ponownie włączono leczenie MAC i kortykosteroidy • Leczenie utrzymano przez kolejnych 10 miesięcy • 15 11 2005: • Próba odstawienia azytromycyny, etambutolu; encorton z 10 do 5 mg/dobę • 4 dni później: nawrót gorączki, powiększenie węzła chłonnego szyjnego (ok. 4x2 cm) • Włączenie kortykosteroidów , azytromycyny, etambutolu spowodowało poprawę stanu pacjenta, nadal powiększony węzeł chłonny • Styczeń 2006: • CD4-252 komórki, samopoczucie dobre, powiększony węzeł chłonny, ale nie gorączkuje

47. Choroba Gravesa jako ZRI • Kobieta lat 27, • bez istotnego wywiadu dotyczącego chorób autoimmunologicznych w rodzinie, poważnie nie chorowała; jedynie grzybica jamy ustnej w marcu 2001. • Po około 3 latach skutecznej terapii antyretrowirusowej pojawiły się objawy choroby Gravesa: kołatanie serca, chudnięcie, drżenia rąk, wytrzeszcz gałek ocznych

50. Rak płuca jako ZRI • Mężczyzna lat 34,HIV +, IDU, palił 20 papierosów/dzień przez 10 lat • Luty 2003: • CD4: 74 komórki, HIV RNA-275 000 kopii, grzybica jamy ustnej, poza tym bz, rtg płuc bz; otrzymał cART • Lipiec 2003: • CD4-355 komórek, HIV RNA< 50 kopii; dobry stan ogólny, • Wrzesień 2003: • Osłabienie, bardzo złe samopoczucie, bóle brzucha, • wyniszczenie, olbrzymia wątroba (TK, USG) z licznymi ogniskami hipodensyjnymi do 6 cm śr. Rtg płuc-powiększenie lewej wnęki. • Biopsja wątroby-niezróżnicowane komórki, biopsja szpiku-podejrzenie chłoniaka • Zmarł po 22 dniach (piorunujący przebieg) • Wynik sekcji: rak drobnokomórkowy płuc z przerzutami do wątroby i węzłów chłonnych.