Dynamique et régulation de la réponse immunitaire

1. Dynamique et régulation de la réponse immunitaire 3A FCB Novembre 2008

2. Au commencement…..

3. …. il y avait les cellules… moelle osseuse Monocytes / macrophages Cellules souches myéloïdes Immunité innée polynucléaires Cellules souches lymphoïdes LB Immunité adaptative thymus Répertoire immunologique Réarrangements génétiques Apprentissage du soi LT Organes primaires

4. Macrophage Cellule dendritique Mast cell Polynucléaire Eosino NK Immunité innée : première ligne de défense Complément Défensine Virus (PRR) récepteur commun à tous les individus Bactéries Motifs universels (PAMPS) TLR NOD Lectines type C Parasites Immunité innée = perception de l’infection

5. Immunité adaptative : la défense spécifique cytokines CD Ag Elimination Ganglion drainant Ag + CMH I ADCC Ag+CMH II Cellule infectée Reconnaissance directe TCR TCR Ag Y Y Y Y LB Coop. cellulaire Coop. cellulaire Ag + Y Y Y LT CD4 Y Y LT CD8 Ag + CMH I Plasmocytes LB mémoire destruction LT CD8 mémoire Y LT CD4 mémoire Y Y LT cytotoxique Y Y Y réponse humorale réponse cellulaire

6. La rencontre improbable entre l’antigène et le lymphocyte ou comment Roméo rencontre Juliette - Le nombre de cellules réactives à un antigène est de 1 sur 105 -106 - Un ganglion est 10 millions de fois la taille d’un lymphocytes - 450 ganglions chez l’homme (22 chez la souris) - Urgence liée à l’intrusion du pathogène (bactérie, virus ou parasite) Comment faciliter la rencontre ? Comment trouver rapidement le bon ganglion et identifier la cellule dendritique portant l’antigène ?

7. 1. Les signaux systémiques La fièvre (38-40°C) => effet sur le trafic des lymphocytes lymphocyte Vénules CCL21 L-Sélectine ICAM-1

8. 2. Les signaux au niveau du ganglion But: distinguer rapidement entre un ganglion au repos et un ganglion actif. (expansion des artérioles de 50%) - inflammation => vascularisation Augmentation du trafic des lymphocytes dans le ganglion - Libération locale de cytokine (IL-6, IL8, TNF…) au niveau de la porte d’entrée du pathogène Transport cytokines vers le ganglion drainant molécules d’adhésion (ICAM-1..) production de chimiokines par les veinules extravasation des lymphocytes

9. vénules enflammé au repos Gglion enflammé Gglion au repos artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007

10. vénules enflammé au repos Gglion enflammé Gglion au repos artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007

11. vénules enflammé au repos Gglion enflammé Gglion au repos artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007

12. 3. La dynamique au niveau des ganglions ● Mobilité des lymphocytes - entre les ganglions (circulation sanguine) 24000 mm / min (250 km/h à l’échelle humaine) - dans le ganglion LB 6 mm / min (62 m/h à l’échelle humaine) LT 11 mm / min (115m/h à l’échelle humaine)

13. ● Mobilité des cellules dendritiques - Entre le site d’entrée du pathogène (antigène) => le ganglion drainant (qq minutes à qq heures) - Dans le ganglion drainant Aire d’échantillonnage sans activation de la CD Aire d’échantillonnage avec activation de la CD => Échantillonnage de 500 à 5000 LT / cellule dendritique

14. ● La rencontre…. Dans le paracortex Les lymphocytes circulent le long d’un réseau de fibres de collagène (+ laminine et fibronectine) produit par des fibroblastes Les CD s’établissent sur le réseau

15. ● La rencontre…. Dans le paracortex Les lymphocytes circulent le long d’un réseau de fibres de collagène (+ laminine et fibronectine) produit par des fibroblastes Les CD s’établissent sur le réseau

16. Video microscopie http://www.pasteur.fr/recherche/unites/dri/gallery.html

17. Les lymphocytes CD4+ effecteurs et régulateurs LT CD4+ précurseur thymique LT CD4+ naïf Th1 Th2 Th17 Th3 Tr1 Treg naturel IFN-g Contact (CTLA-4) IL-10 IL4 IL-5 TGF-b IL-17 IL-6 inductibles Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

18. La réponse doit être régulée pour sauvegarder l’homéostasie Th3 TCD4-CD8- Tr1 NKT CD4+CD25+ TGF-ß IFN- IL10 Fas-L TGF-ß IL10 IFN- TGF-ß Bregs T CD8+ IL10 IL10 TGF-ß TGF-ß Fas-L Cellules effectrices L'IL10 et le TGF-ß sont les deux principales cytokines immuno-modulatrices Un exemple de perte d’homéostasie : l’hypothèse de l’hygiène