MENOPOZ GÜNCEL-2011

1. MENOPOZ GÜNCEL-2011 Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2. HRT-VTE (EMAS Position Statement)HRT-KVH (EMAS Position Statement)OSTEOPOROZ (EMAS Position Statement)TSEC

3. HRT-VTE • Menopozdan sonra artış gösterir • HRT (-) : • Premenopozal genel insidens 0,5/1000 • 60 yaş üzeri genel insidens 2-3/1000 Grady HERS, 2000 Rossouw WHI, 2007

4. HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - TROMBİN) • Oral yol (östrojen) • Karaciğer üzerinden E1 potensi ile trombin üretimi • Protrombin Aktivasyon Peptid (F1+2) plazma konsantrasyonu • Trombin jenerasyonu • Antitrombin konsantrasyonu • Transdermal yol bu trombotik etkileri göstermez Lowe GD, ThrombHaemost, 2001 Scarabin PY, ArteriosclerThrombVascBiol, 1997 Oger E, ArteriosclerThrombVascBiol, 2003 Bagot CN, J ThrombHaemost, 2010

5. HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - APC) • Oral yol (östrojen) • Aktive Protein C (APC) Rezistansını arttırır • APC, naturelantikoagulandır • Faktör V Leiden APC yi aktive eder • Mutasyon durumunda APC aktive edilemez ve koagulasyon artar • Transdermal yol APC aktivitesini bozmaz Hoibraaten E, Br J Haematol 2001 Post MS, ArteriosclerThrombVascBiol 2003 Canonico M, Menopause 2010

6. Transdermal HRT , VTE riskini arttırmaz Renoux C et al, J Thromb Haemost 2010

7. Ε3Ν Study: HRT kullanım yolu ve progestin tipi, VTE riskini etkiler Canonico M et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:340-45

8. HRT-VTE (PROGESTERON SEÇİMİ)(E3N Study) • Transdermal E2 + MikronizeProgesteron • Transdermal E2 + Didrogesteron Kombinasyonlarında risk artışı olmadığı bildirilmekte APC Rezistansını ve ProthrombinActivationPeptid (F1+2) konsant. arttırmazlar Canonico M, et al. ArteriosclerThrombVascBiol, 2010ve Menopause 2010

9. HRT-VTE YÜKSEK RİSKLİ GRUPLAR VE ÖNERİLER • VTE öyküsü bulunan kişiler • Oral yol kontrendike • Transdermal sistemler kullanılabilir • MEVE (Menopause, EstrogenandVenousEvents) Çalışması • Protrombotik mutasyonu olanlar • Kesinlikle kontrendike • Obezite • Zayıflara göre risk 2,9 kat • Düşük doz transdermal uygundur • OliveV, et al. Menopause, 2010

10. EMAS Position Statement (07.March.2011) Managingmenopausalwomenwithpersonalorfamilyhistory of VTE • Menopoz sonrası ilerleyen yaş ile birlikte VTE riski artar • Trombojenik mutasyon ve obezite risk faktörleridir • Genel olarak oral CE ya da kombinasyonları, VTE riskini arttırır • Transdermal sistemler VTE açısından daha güvenlidir • Obezitedetransdermal sistemler bu nedenle tercih edilmelidir • Özgeçmiş ve soygeçmişte VTE ya da özellikle protrombotik mutasyon varsa oral yol kesinlikle kontrendikedir, transdermal sistemler ise çok gerekirse yarar&zarar durumuna göre verilebilir • MikronizeProgesteron ya da Didrogesteron emin progesteronlardır Maturitas, June 2011

11. HRT ve KVH • Erken yaşta başlama kuralı halen geçerliliğini korumaktadır • Düşük doz ve erken kullanım konusunda yarar çalışmaları devam etmektedir • Şu anda HRT ninkardioprotektif amaçlı endikasyonu yoktur

12. WHI : Evolution of Messages From the Investigators 2002 : WHI Study stopped : ‘Risk exceed benefits’. The only fundamentally new finding : ‘Substantial risks for CVD’ 2003 : Re-analysis : HRT may increase the risk of CHD 2007 : Further re-analysis : Woman who initiated HRT closer to menopause tended to have reduced CHD risk

13. Kardiovaskülerriskinbelirlenmesi • Yaş • Menopozdan sonra geçen süre • VKİ • Kan basıncı • Lipidler • Sigara • Diabetes mellitus • İlave risk faktörleri Am J Cardiol 2009:103:1174 Klinik koroner arter hastalığı Kronik böbrek hastalığı Atrial fibrilasyon Sol ventrikül hipertrofisi

14. Düşük KVH riski HRT kullanılabilir Orta KVH riski HRT kullanılabilir, şu öneriler doğrultusunda : • Transdermal yol • Mümkün olabilen düşük doz • Düşük riskli progestin • Diğer risk faktörlerini de düzelterek

15. Yüksek KVH Riski AYRICA, • Klinik KVH olanlar • Kronik böbrek hastalığı olanlar • Kontrolsüz DiabetesMellitus olanlar • USG de unstabilaterosklerotik plak tespit edilenler KVS riskleri nedeni ile HRT önerilmemelidir. www.heartscore.org

16. EMAS Position Statement (14.October.2010) Managingthemenopause in thecontext of coronaryheartdisease (1) • KVH, kadınlarda önemli ölüm nedenleri arasındadır. Menopoz, koroner kalb hastalıklarının prevalansında artış nedenidir • Randomize kontrollü çalışmalar 50 yaş üzeri kadınlarda HT nin koroner kalb hastalığı açısından primer korumada rolü olmadığını bildirmektedir. Fakat verilerin çok büyük bölümü CEE+MPA kombinasyonu ile sınırlıdır • HT nin koroner kalb hastalığı açısından sekonder korumada rolü yoktur. Fakat bu konudaki randomize kontrollü çalışmalarda olgu sayısı düşüktür Maturitas, January 2011

17. EMAS Position Statement (14.October.2010) Managingthemenopause in thecontext of coronaryheartdisease (2) • Postmenopozal semptomların giderilmesinde düşük doz östrojen kullanılmalıdır (17 beta E2 (oral)= 0.5-1mg ; 17 beta E2 (transdermal)=25-50 mikrogr ; CEE=0.3-0.625 mg ) • Artmış KVH riski olanlarda ya da geçirilmiş hastalığı olanlarda kullanmak gerekirse, koagulasyon üzerinde etkisinin çok az olması nedeni ile transdermal sistemler tercih edilmelidir • Tedavi altındaki kadını düzenli kontrol ve takip edebilecek bölümlerin bulunması tercih sebebidir Maturitas, January 2011

18. KEMİK • HRTnin osteoporoz üzerine olumlu etkisi kesindir (A sınıfı) • İleri yaşta KMY belirleyicilik oranı yükselmektedir. Bu nedenle tarama başlangıç yaşının ileriye alınması görüşü hakimdir • 50 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %11 • 65 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %24 • KMY sensitivitesi %18 dir. Yani her 100 kırıktan 82 tanesinin KMY değeri normal ya da osteopenidedir • Bu nedenle ‘Kemik Gücü’nün tespiti daha anlamlıdır. Ancak bu konuda rutin yöntem yoktur • FRAX algoritması Dünya Sağlık Örgütü tarafından geliştirilmiş, popülasyon tabanlı bilgiye dayanan, klinik risk faktörleri ve femur boynu KMY ölçümüne göre hesaplanabilen, yaklaşık 10 yıllık fraktür öngörüsü veren sistemdir. Kanis JA, et al OsteoporosInt, 2010 ; Brincat M, et al Maturitas,2011

19. EMAS Position Statement (22.September.2010) Boendensitometryscreeningforosteoporosis • Kemik mineral yoğunluk ölçümü, postmenopozal dönem osteoporoz taramasında halen geçerli yöntemdir • İleri yaş taramalarında bu yöntemin belirleyiciliği, sensitivite ve spesifisitesi daha yüksektir • FRAX algoritması fraktür riski açısından ilave bilgi verir Maturitas, January 2011

20. Doku Selektif Östrojen KompleksiTSEC (Tissue Selective Estrogen Complex)

21. TSEC AMAÇ • Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM in bu yöndeki etkisini önlemek • SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek • SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak • Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak • Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını devreden çıkarmak Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan etkilerini en aza indirgemek.

22. BAZ+CE nin diğer SERM+CE kombinasyonlarına üstünlüğü Östrojenin Meme üzerindeki proliferatif etkisini baskılamada Uterustaki etkisini baskılamada Kemik volümünü (konnektivite+kalınlık) arttırmada en güçlü etki Kharode Y et al. Endocrinology 2008 Peano BJ et al. Endocrinology 2009

23. BAZ + CE klinik faz III çalışmaları SMART (Selective estrogen, Menopause, And Response to Therapy) Trial OLGULAR Postmenopozal kadın (n=3397) Postmenopozal kadın vazomotor yakınma (n=318) Postmenopozal kadın vajinal atrofi (n=652) Postmenopozal kadın (n=1083) PROTOKOL SMART-1 SMART-2 SMART-3 SMART-4 PROTOKOL BAZ 10, 20, 40 mg + CE 0.45, 0.625 mg vs. RAL 60mg vs. plasebo BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 mg vs. plasebo BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 vs. BAZ 20mg vs. plasebo BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 vs. CE 0.45 + MPA 1.5mg vs. plasebo SÜRE 2 yıl 12 hf 12 hf 2 yıl • PRİMER AMAÇ • Bir yılda endometrial • hiperplazi • 4 – 12 hafta orta ve • şiddetli vazomotor • yakınma • Vajinal atrofi • (superfisyel ve • parabazal hücreler • Bir yılda endometrial • hiperplazi ve KMY • değişimi SEK. AMAÇ 2 yılda endometrial hiperplazi ; meme ağrısı ; KMY değişimi Meme hassasiyeti ; uyku kalitesi Seksüel fonksiyon ; menopozda yaşam kalitesi Uterus kanaması/ spotting ; memede ağrı Gallagher et al; Lindsay et al; Bergmann Koury; Pinkerton et al; Kagan et al 2007 (Gennari et al Ther Clin Risk Manag. 2008)

24. QoL Parametreleri ve TSEC * * Olguyüzdesi Bazalegöredeğişim * * * Genel Hasta Memnuniyeti * * * * * * * * * * * * * Olguyüzdesi Utian W, Pickar J. et al. Maturitas, 2009

25. BAZ+CE vs. Raloksifen : KMY değişimi BAZ+CE her dozda bazal değer ve plaseboya göre anlamlı 40 mg BAZ dozları hariç diğer tüm dozlarda RAL e göre anlamlı BAZ dozu artınca, CE etkisini attenüe ediyor. Bu nedenle kombinasyonlarda BAZ dozu 20 mg da tutuluyor Lindsay R, Gallagher JC, et al. Fertil Steril,2009

26. Bazedoksifen + CE(Endometrium güvenilirliği) (SMART-1) • Kümülatif Amenore oranları: (13 ay) • 0-13 ay %83 • 10-13 ay %93 (Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009) • Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl) • Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo (Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009) ** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**

27. HRT den optimal etkiyi alabilmemiz için şu kurallara dikkat etmeliyiz : • Uygun tedavi başlama zamanı • Uygun hasta seçimi • Uygun hormon tipi ve dozu

28. MENOPOZ GÜNCEL-2011 Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı