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M.Orozco J.L.Gelpi M.Rueda

M.Orozco J.L.Gelpi M.Rueda. Algoritmo general de MD. Adaptado de J.Phys.Chem. A., 1999, 103 ,3596 J.A.McCammon & S.Harvey. Dynamics of Proteins and Nucleic Acids. Cambdrige University Press. Cambridge 1991. Limitaciones de la mecánica molecular.

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M.Orozco J.L.Gelpi M.Rueda

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  1. M.Orozco J.L.Gelpi M.Rueda

  2. Algoritmo general de MD Adaptado de J.Phys.Chem. A., 1999, 103,3596 J.A.McCammon & S.Harvey. Dynamics of Proteins and Nucleic Acids. Cambdrige University Press. Cambridge 1991.

  3. Limitaciones de la mecánica molecular • Las propias del uso de un force-field clásico. • No proporciona información dinámica sobre el sistema. • No introduce efectos de temperatura. • Es fácil converger el cálculo en mínimos locales en lugar de en el mínimo absoluto

  4. Objetivos Dinámica Molecular • Obtener visiones promediadas de un sistema (Boltzman’s sampling). • Obtener muestreo de transiciones temporales. • Estudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones externas • Mejorar geometría de un sistema. • Obtener la termodinámica de un sistema y sus interacciones. • Ayudar en el refinado de estructuras a partir de restricciones X-Ray o NMR.

  5. Dinámica molecular Epot {xi} Fi= -∂Epot/∂xi Trayectoria ai= Fi/mi vi (t+dt)=v(t)i+aidt xi (t+dt)=x(t)i+vidt

  6. Precondiciones del cálculo t=t+Dt/2 • Coordenadas y velocidades de soluto y solvente a t=t-Dt/2 (obtenidas en un paso previo de integración) • Energía cinética a t=t-Dt/2 • Dimensiones de la caja periódica t=t-Dt/2 • Campo de fuerzas, incluidos “restrains” • Definición de las condiciones de simulación (“ensemble”, T,P,...) • Definición de los “constrains” aplicados al sistema • Soluto centrado en el origen de coordenadas

  7. “Ensembles” usuales en Dinámica Molecular • Cálculo libre  N,E,V  Microcanónico • T constante  N,T,V  Canónico • P constante N,P,H  Isobárico-Isoentálpico • T,P constantes  N,P,T  Isotérmico-Isobárico

  8. (1) Cálculo de velocidades moleculares (a) y energías cinéticas soluto donde Ma es la masa de la molécula a (ia átomos) Componente de rotación e intra del átomo i de la molécula a. V,v, f, R, r son vectores

  9. (1) Cálculo de velocidades moleculares (a) y energías cinéticas soluto Energía cinética translacional del soluto sx Energía cinética interna y rotacional del solutosx V,v, f, R, r son vectores

  10. (2) Cálculo del centro de masas de cada molécula (a) Centro de masas de la molécula a Posiciones de cada átomo ia relativas al centro de masas. V,v, f, R, r son vectores

  11. (3) Cálculo fuerzas “unconstrained” Donde V es la energía potencial determinada por el force field V,v, f, R, r son vectores

  12. (4) Cálculo del Virial(simulaciones a presión constante) Donde para el cálculo de riajb se aplican condiciones entorno (PBC) y donde no hay contribuciones de términos covalentes (Virial molecular) V,v, f, R, r son vectores

  13. (5) Cálculo de la presión(simulaciones a presión constante) Donde Vbox es el volumen de la caja periódica V,v, f, R, r son vectores

  14. (6) Cálculo de las nuevas velocidades “unconstrained” Etapa 1 V,v, f, R, r son vectores

  15. (7) Escalado de las velocidades (simulaciones a T constante) La ecuación térmica de estado define la Temperatura: V,v, f, R, r son vectores

  16. (7b) Temperatura constante Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular tT tiempo de relajación, T0 T de referencia Se puede tomar b igual para todos los átomos o por grupos V,v, f, R, r son vectores

  17. (8) Determinar nuevas posiciones Si es preciso se aplica SHAKE para forzar los “constrains” V,v, f, R, r son vectores

  18. (9) Determinar velocidades “constrained” Calcular energía cinética de soluto, solvente y total V,v, f, R, r son vectores

  19. (10) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P constante) El escalado es molecular, i.e no cambia geometría interna En general se usa el mismo escalado para todos los átomos El escalado puede ser isotrópico mx=my=mz o anisotrópico V,v, f, R, r son vectores

  20. (10b) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P constante) Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular tP tiempo de relajación, P0 P de referencia V,v, f, R, r son vectores

  21. (11) Incrementar etapa de integración ,...y repetir todo el proceso hasta que n= número de pasos Dt entre 0.5 y 2 fs, i.e 5x10-16 – 2x10-15 seg. V,v, f, R, r son vectores

  22. Algunas escalas temporales • Vibraciones átomos 10-14 seg. • Stretching global Ac. Nuc. 10-12 seg. • Global twisting Ac. Nuc. 10-12 seg. • Repuckering azucares. 10-10 seg. • Movimiento relativos dominios. 10-9 seg. • Bending global Ac. Nuc. 10-8 seg. • Transiciones alostéricas. 10-3 seg. • Desnaturalizaciones parciales. 10-0 seg.

  23. Modificaciones del algoritmo MD • Introducción de restricciones geométricas • Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics) • Activación de transiciones (Activated Molecular Dynamics) • Introducción de términos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics)

  24. Stochastic MD Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explícitamente en la simulación Fuerza promedio externa Fricción Fluctuaciones en el tiempo V,v, f, R, r son vectores

  25. Stochastic MD En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven las ecuaciones de Langevin Fuerza interna (FF) Fricción Fuerza promedio externa Término random V,v, f, R, r son vectores

  26. Condiciones iniciales MD Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,... Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan: Será necesario equilibrar el sistema V,v, f, R, r son vectores

  27. SET-UP DEL SISTEMA (1) • Construir soluto, asignarle topología y parámetros del force-field. • Rodearlo de solvente (capas, gota, caja) empleando solvente preequilibrado. • Optimizar • Termalizar • Equilibrar

  28. SET-UP DEL SISTEMA (2) • La calidad en la estructura del soluto no está siempre garantizada. • La no-calidad en la representación del solvente esta garantizada. • La optimización, termalización y equilibrado son claves para la calidad de la trayectoria.

  29. SET-UP DEL SISTEMA (3):SOLVENTE • El soluto se introduce en una caja infinita de solvente pre-equilibrado • Se eliminan las moléculas solvente demasiado próximas • Se espera que en la optimización-equilibrado-termalización se equilibrará el solvente. • Problemas muy graves con aguas atrapadas en canales y cavidades  introducir aguas cristal, o aguas cMIP, GRID,...

  30. CMIP - Energy evaluation Precalculated potential grids Felec FVdWC FVdwO (…) Protein is mapped in a 3D grid FVdWX

  31. Update Energy grids Protein Energy grids Select E min & add ion to protein cMIP Titration Wat docking Na+ docking Cl- docking

  32. cMIP reproduce aguas cristalográficas con precisión

  33. Normal set-up Catalase Thymidine Kinase CMIP-set-up

  34. SET-UP DEL SISTEMA (4)Optimización • Siempre es parcial, combina ciclos de SD y de CG (típicamente 5- 10000 ciclos) • Se suele optimizar por etapas. 1o solvente, 2o soluto, 3o todo junto. • Útil revisar componentes máximos gradiente  átomo atrapado

  35. SET-UP DEL SISTEMA (5)Termalización • Las velocidades iniciales se generan a temperatura menor a la de trabajo • Se va incrementando la temperatura típicamente 10 grados x 1-5 ps. • Pueden calentarse independientemente soluto y solvente. • Puede restringirse movimiento del soluto. • Puede iniciarse NVT para acabar NPT. • Muchas variantes dependiendo del sistema

  36. SET-UP DEL SISTEMA (6)Equilibrado • Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, pero que no se usa para los promediados de propiedades. • Típicamente son procesos multi-etapa con el soluto inicialmente rígido, luego cada vez más móvil hasta la trayectoria libre. • Si una trayectoria parece artefactual en el equilibrado  ignorarla. • Si en el periodo de explotación aparecen comportamientos extraños  considerar el fragmento como equilibrado.

  37. 10 ps agua T= 100K Minimizar aguas Minimizar todo sistema MD 10 ps todo sistema T= 100 K. DNA rest. K= 100 kcal/mol Å2 MD 10 ps agua TiTf 100300K MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= 50 kcal/mol Å2 MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= 25 kcal/mol Å2 MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= 10 kcal/mol Å2 MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= 5 kcal/mol Å2 MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= 5 kcal/mol Å2 NUESTRO EQUILIBRADO STANDARD DNA Shields et al., JACS 1997, 119, 7463.

  38. Limitaciones de la dinámica molecular • Las propias del uso de un force-field clásico • Escala temporal limitada. • No siempre es fácil la modelización del sistema experimental. • Muy costosa computacionalmente

  39. Para jugar,... http://www.mpikg-golm.mpg.de/th/physik/allen_tildesley/al_tild.html

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