M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas

1. M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas No a la Guerra

2. Clase 3: El force-field y su parametrización

3. El Hamiltoniano: • Clásico: • H(x)= H(R) • Solo se integran los movimientos nucleares. • Los electrones están en equilibrio y su efecto sobre el sistema se introduce paramétricamente: Force-Field

4. El Force-Field • Representa la dependencia de la energía potencial de un sistema con su geometría. • Es el elemento crucial en cualquier cálculo clásico: • Mal force-field  mal resultado • Buen force-field  ?

5. FORCE-FIELDS • Force fields primera generación (80’s) parametrizados con datos QM de escasa calidad (STO-3G). • Poco precisos. • Force-fields segunda generación (90’s): AMBER-98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). Se refinan con datos experimentales en fases condensadas • Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de efectos fuertes de polarización ni cambios de topología

6. FORCE-FIELDS • Force-fields de tercera generación (ej. AMBER-2002). • La parametrización QM es muy precisa (B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...). • Pueden incluir explícitamente polarización. • Incluyen representaciones multicéntricas de cargas (i.e., # partículas(MD)> # átomos) • Se presuponen muy flexibles y “portables”

7. Recomendaciones,... • Proteínas: • Los más populares: AMBER-98, GROMOS98, CHARMM22, OPLS/AA • Entre ellos no detectamos excesivas diferencias. • Es conveniente usar los force-fields con las condiciones de simulación por defecto:Cuidado al usar force-fields fuera del programa de defecto.

8. Recomendaciones,... • Ácidos nucleicos: • Más complejos de representar que las proteínas • AMBER-94/98, CHARM29, BMS • Proporcionan resultados ligeramente diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: estructuras similar a cristal, pero muy rígido. • Nosotros elegimos por defecto AMBER-99

9. Que calidad podemos esperar de los Force-Field actuales?

10. Formic acid dimer Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

11. Acetic acid dimer Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

12. Formamide dimer Colominas et al., J.Phys.Chem.A., 103, 6200, 1999

13. H-bond nucleobases Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

14. E(stab) DNA pairs Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

16. Cálculos clásicos F-F reproducen el espectro IR-Raman de biomoléculas Alemán & Orozco., Biopolymers, 34, 941 (1994)

17. En general Force-Fields son muy precisos siempre que se usen para representar cambios conformacionales o interacciones no covalentes

18. Formalismo básico de un force-field • La energía del sistema se expresa como una suma de términos enlazantes y no enlazantes Non bonded-terms Bonded-terms Other restrains

19. Términos de stretching • Representa la variación de energía relacionada a los cambios en la longitud de enlace. • En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico

20. Términos de enlace Modelos de stretching Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

21. Términos de enlace Validez aproximación armónica • La función armónica reproduce bien potencial MCSF/DZP cerca del mínimo • Potenciales con términos superiores amplian el margen • El potencial de Morse se comporta bien en todo el rango. Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)

22. Los FF reproducen bien constantes de stretching MCSCF Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)

23. Términos de enlace Términos de bending • Representa la variación de energía relacionada a los cambios en el ángulo de enlace • En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico

24. Términos de enlace Modelos de bending Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

25. Términos de enlace Términos de torsión • Propia: representa rotación respecto a los enlaces químicos • Impropia: básicamente sirve para reforzar planaridad de enlaces conjugados • Se expresan como una serie de Fourier

26. Términos de enlace Modelos de torsiónpropia /impropia Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

27. Términos de no-enlace Términos de no-enlace • Términos de van der Waals • Términos electrostáticos • Otros términos (por ejemplo formulas específicas de puente de hidrógeno). • Se calculan entre interacciones 1-5 y superior • Las interacciones 1-4 se escalan para reducir su magnitud

28. Términos de no-enlace Términos de van der Waals • Representa las interacciones de dispersión repulsion entre átomos. • Los parámetros Aij, Bij se pueden considerar dependientes de par (GROMOS), o calcular con reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM)

29. Términos de no-enlace Reglas combinatorias Regla aritmética Regla geométrica

30. Modelos de van der Waals Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

31. Términos de no-enlace Ejemplo de potenciales adicionales

32. Términos de no-enlace Término electrostático • Representa las interacciones de carga entre átomos • Se suele representar mediante modelo Coulombico con cargas localizadas sobre núcleos

33. Modelos electrostáticos Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

34. Parametrización • Experimental • NMR • Cristal • IR, Raman,... • Datos termodinámicos • Mapas de densidad electrónica • Teórica • Ajuste de cargas • Ajustes de perfiles de energía de distorsión • Ajustes de energías de interacción

35. Parametrización experimental Términos de enlace • Stretching,bendings, torsiones impropias: • Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K), datos de X-ray o difracción neutrones (l) • Torsiones: • Datos de NMR

36. Parametrización experimental Términos de no-enlace • Van der Waals: • Datos packing cristalino • Electrostático: • Datos de densidad electrónica (poco común). Normalmente se parametriza QM o cojuntamente con el término de VW • Parametrización conjunta: • Se ajustan a datos termodinámicos líquidos

37. Parametrización experimentalconjunta electrostática-vW NO Conjunto de parámetros OK? Simulación MD o MC Densidad Capacidad calorífica Compresibilidad Energía vaporización ,.... Propiedades líquido SI Parámetros óptimos

38. Parametrización QM Términos de enlace (1 parámetro) • Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio. • Se perturba una coordenada de equilibrio y se reoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {Eqm} • Se refieren las energías a la de lequilibrio {DEqm} • Se calcula clásicamente la energía para cada set de coordenadas con el parámetro fuerza a determinar puesto a 0. Se refieren al equilibrio {DEmm} • Se determina el residual QM-MM y se ajusta el parámetro de fuerza:

39. Parametrización QM: ..., y cuando hay muchos parámetros de enlace? • Intentar simplificar el problema: asegurarnos que no es correcto transferir parámetros. • Repetir el proceso de la diapositiva anterior • Recurrir a programas automáticos de parametrización como PAPQMD (J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))

40. Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)

41. Parametrización QM: Cargas • Actualmente es general el uso de cargas adaptadas para representar el potencial electrostatico molecular QM. • Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-31G(d) alrededor de la molécula • Se ajustan cargas clásicas (ESP) para representar ese MEP. • Algunas veces se realizan refinados posteriores (RESP)

42. Parametrización QM: vW • En general se transfieren, o se ajustan al residual de la energía de interacción • En algunos casos se ajustan simultáneamente cargas y parámetros de van der Waals.

43. Parametrización mixta • Es lo más preciso, pero es lento, tedioso y requiere conocer datos experimentales • Se inicia con una parametrización QM • Se refinan los parámetros por comparación con los datos experimentales • Típicamente lo hacemos solo para solventes, o constituyentes de macromoléculas

44. RECORDAR,... • La calidad de un resultado de un cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca será mejor que la de los parámetros del force-field. • La parametrización es tediosa, lenta y desagradecida. Hacerla solo cuando sea necesaria. • Los parámetros nunca serán de calidad superior a los datos usados como referencia.