SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY Rome, October 19, 2012

1. SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLYRome, October 19, 2012 HAEMATOLOGICAL TOXICITY Madaio Raffaele Angelo Mediterranean School of Oncology • uuu

2. Chi è l’anziano?

3. Linfociti Neutrofili Monociti Eosinofili Basofili Riserva funzionale Ogni volta in cui sia necessario un maggior numero di cellule emopoietiche mature, il mid. rosso “si espande” occupando il mid. giallo; ciò può avvenire sino ad un massimo di 5-8 volte la produzione normale I rapporti tra adipociti ed elementi della mielopoiesi variano con l’età: i primi tendono progressivamente ad aumentare, i secondi a diminuire (10% ogni decennio) • Il midollo osseo è costituto da: • midollo ROSSO  parenchima “nobile” dove avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi) • midollo GIALLO  tessuto adiposo

4. L’emopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono • Cellule emopoietiche • Microambiente midollare • fibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali, fibre nervose, cellule mesenchimali • matrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione, proteoglicani • Citochine fattori di crescita, interleuchine

5. Microambiente midollare • Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche di regolazione. • E’ l’interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi • C’è una distribuzione spaziale non-random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare • “Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo-funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche : • la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo: assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle cellule staminali • la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche • Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una nicchia a l’ altra Moore KA Science, 2006 Molecole di regolazione delle due nicchie

6. Citochine: • Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dell’emopoiesi • Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in: • fattori specifici per una linea maturativa stimolano cellule già commissionate • fattori linea- non specifici  agiscono su progenitori emopoietici • fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi • - Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine

7. ….e nell’uomo con l’aumentare dell’età? • Controverso: • se il numero delle cellule staminali aumenta o diminuisce • se l’attività delle cellule staminali diminuisce • il trapianto di midollo osseo umano nel topo mostra cloni con funzionalità molto eterogenea, non si sa se questo rispecchi ciò che accade nel midollo umano!!! • Diversi autori concordano nel dire che: • a) DIMINUISCE la produzione della linea LINFOIDE, • b) AUMENTA la produzione della linea MIELOIDE (aumento anche delle possibili alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi dell’incidenza di sindromi mielodisplastiche) • c) …..e soprattutto diminuisce la capacità di rispondere agli stress ematopoietici che sono in grado di mettere in luce i difetti dell’emopoiesi associati all’età. Ciò è dimostrato dal fatto della incremento della prevalenza dell’anemia nell’anziano nonché delle sindromi mielodisplastiche Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009 Rothstein g , J Am Geriatr Soc, 2003

9. Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia

10. Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schema CMF Evento neutropenico Ospedalizzazione Ritardo Riduzione di dose In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione, l’8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione 18 16 14 12 10 Pazienti (%) 8 6 4 2 0 Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo 5 Ciclo 6 (n = 257) (n = 252) (n = 249) (n = 245) (n = 235) (n = 227) Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

11. Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schemi CT contenenti antracicline 20 18 16 14 Evento neutropenico 12 Ospedalizzazione Pazienti (%) 10 Ritardo 8 Riduzione di dose 6 4 2 0 7 (n = 58) 8 (n = 57) 9 (n = 37) 2 (n = 159) 3 (n = 155) 4 (n = 154) 6 (n = 124) 10 (n = 38) 11 (n = 35) 1 (n = 161) 12 (n = 35) 5 (n = 130) Ciclo In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il 5.5% una riduzione della dose, l’8.5% una ospedalizzazione Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

12. * PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA

14. Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm3) La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile

15. Neutropenia indotta da chemioterapia • La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite: • Evento comune nei pz trattati con chemioterapia • - 20-40% dei pz con neoplasie solide • - 50-70% dei pz con neoplasie ematologiche • La DURATA ed il GRADO della neutropenia: •  condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti •  possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici • e quindi influenzare la prognosi • E’ la più importante tossicità dose-limitante Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

16. Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettivi Gli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia

17. Fattori di rischio per neutropenia febbrile

18. Non-infective origin 5% Microbiologically documented 39% Unknown origin 35% Clinically documented 21% Fever in Neutropenic Patients Etiology in Cancer % Picazo JJ. Int J Hematol 1998

19. Neutropenia Febbrile in Oncologia “Reduction in febrile neutropenia is an important clinical outcome that justifies the use of CSFs” Smith JCO 2006,Linee guida ASCO Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5°C per una durata superiore ad un’ora E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad importante morbilità(38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso) Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

20. Fattori di crescita mieloidi • GM-CSF (granulocyte-macrophage colony- stimulating factor) • G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor): • - 3 forme: • Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen • Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim, Refludan • Pegfilgrastim (filgrastim pegilato): Neulasta, Neupopeg

21. PEGFILGRASTIM • - 6 mg (una singola somministrazione) • - som: sc • - quando: som 24-72 ore dalla fine della chemioterapia • - emivita plasmatica 33 ore • ha un mecc di autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili • clearence renale ridotta, prevale la clearence sierica che è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili • costo per fiala: circa 1480 euro • FILGRASTIM,LENOGRASTIM • - 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die) • - som: sc o ev • - quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapia fino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir • emivita plasmatica 3-4 ore • clearence renale: riduzione del 50% del dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale • costo per fiala: circa 130 euro

22. G-CSF effetti collaterali • Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è sovrapponibile • Effetto collaterale più frequente: • Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%) • Altri possibili effetti collaterali sono: • Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet • Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dell’acido urico e della fosfatasi alcalina • Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radio-chemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia Linee guida AIOM 2009

23. G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

24. PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Valutazione del “treatment risk” Valutazione del “patient risk” Valutazione del “treatment intent” Valutazione del tipo di Chemioterapia Rischio di NF >20% 10-20% <10% -Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..) -Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..) -Fattori correlati al paziente • Curativa • Palliativa • Impatto sulla OS/QdV Rischio complessivo

25. Predittività individuale di Rischio di neutropenia febbrile • Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri • Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia • Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono: • Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001); • Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002); • Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007); • GFR < 60 ml/min (P<0,001); • WBC < 5000/µl (P<0,001); • Intensità di dose ≥ 85% (P<0,001) • Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011) • Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani, ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II), gemcitabina, vinorelbina. • L’età di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089) • L’impiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001) Lyman GH et al Cancer 2010

26. Kuderer et al, JCO 2007 17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim Significatività solo per filgastrim Significatività filgastrim e pegfilgastrim Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)

27. PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSFLinee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009 CATEGORIE DI RISCHIO USO DI G-CSF CT con rischio di NF attesa CT con rischio di NF attesa CT con rischio di NF attesa ≥ 20% Sempre Considerare l’uso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio) 10-20% ≤ 10% Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi complicanza a causa della NF)

28. 2009

29. PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSFLinee guida ASCO 2006/AIOM 2009 • In quali pazienti? • In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza globale • Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato (↑DFS, ↑ OS) • altrimenti • la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!!

30. G-CSF: uso terapeutico Pts con Neutropenia afebbrile in atto In quali pazienti? • Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed economico in termini di: • - numero e giorni di ospedalizzazione • numero di infezioni • impiego di antibiotici Hartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80

31. J. de Naurois Annals of Oncology, 2010, Linee guida NCCN,2009 Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della neutropenia durante un episodio febbrile, nell’influenzare il decorso clinico di un paziente • Il MASCC score è un indice prognostico: •  MORTALITA’ < 3% se MASCC >21 • MORTALITA’ > 36% se MASCC < 15

32. PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE Calcolare MASCC scoring index Ad ALTO rischio di complicazioni  Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro e.v. • A BASSO rischio di complicazioni • Terapia antibiotica empirica per os ( chinolonici se non usato in profilassi) • - Considerare la rimozione del CVC qualora presente • Condizioni cliniche paziente e comorbidità • Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..) • Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile  continuare trattamento in atto; • Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico; • Se febbre persiste > 4-6 giorni  iniziare terapia antifungina J. de Naurois Annals of Oncology,2010 Linee guida NCCN 2009

33. USO TERAPEUTICO DEL G-CSF Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009 • Nutropenia afebbrile • La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apireticiNON è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico • 2. Neutropenia febbrile • - L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di routine nei pazienti con neutropenia febbrile • L’uso di CSF può essere considerato in pazienti confattori di rischio correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile: • 1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3 • 2) Malattia neoplastica non controllata • 3) Età > 65 anni • 4) Sindrome settica • 5) Polmonite • 6) Necessità di ospedalizzazione

34. 2010:Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage. STEP 1 Assess frequency of FN associated with planned chemotherapy regimen FN risk 10-20% FN risk <10% FN risk ≥20% REASSESS AT EACH CYCLE 2010 addition STEP 3Define the patient's overall FN risk for planned chemotherapy regimen Overall FN risk ≥ 20% Overall FN risk < 20% Prophylactic G-CFS recommended G-CSF prophylaxis not indicated

35. Grado 0 1 2 3 4 WHO  11 < 11-9.5 < 9.5-8.0 < 8.0-6.5 < 6.5 EORTC  12 < 12-10 < 10-8.0 < 8.0-6.5 < 6.5 Classificazione dell’anemia (Hb g/dL) U 14-18 D 12-16 < 6.5 < 10-8.0 < 8.0-6.5 < LN-10 NCI 10 12 Lieve 8 10 Moderata 8 Grave Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634.

36. L’emopoiesi in un soggetto giovane è uguale a quella in un soggetto anziano? Con l’età ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a cambiamenti del sistema emopoietico: la capacità adattativa del sistema emopoietico la capacità rigenerativa del midollo osseo l’eritropoiesi la progenie linfocitaria l’incidenza di anemia l’incidenza di patologie autoimmuni l’incidenza di malattie ematologiche della linea mieloide Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009

37. Anemia neoplastica: eziologia Va sempre tenuto conto del quadro completo MALATTIA TRATTAMENTO INVASIONE CARENZE EMORRAGIE MIELOTOSSICITA' MIDOLLARE NUTRIZIONALI < PRODUZIONE > DISTRUZIONE GR GR da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

38. Anemia neoplastica: incidenza per sede 80 70 (193 centri, 1763 paz.) 60 Dal 30 al 70% 50 40 30 20 10 0 rene retto osso ovaio colon vescica stomaco polmone pancreas tess.molli mammella melanoma Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92:580-588, modif.

39. Anemia ed efficacia terapeutica • La ridotta ossigenazione del tumore legata all’ anemia: • riduce l’ efficacia della terapia radiante e della chemioterapia. • L’ipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente l’attività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in ciclo, e di conseguenza ridurre l’efficacia di alcuni farmaci citotossici • L’ipossia diminuisce l’efficacia della radioterapia in quanto previene la stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con conseguente riduzione dell’apoptosi delle cellule tumorali • L’ ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia • L’ ipossia aumenta l’ instabilità genetica delle cellule tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più aggressivi.

40. Anemia post-C: schemi con >20% G3-4 Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.

41. Le opzioni terapeutiche da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

42. Trattamento dei pazienti anemici Survey europea su oltre 15.000 pazienti oncologici Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia 18% ERITROPOIETINA Hb media ad inizio trattamento : 9.9 g/dL 60% NESSUN TRATTAMENTO 15% TRASFUSIONE Hb media ad inizio trattamento : 8.6 g/dL 7% SOLO FERRO Ludwig, Eur J Cancer 2004 Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL

43. Considerazioni sulle trasfusioni RBC Rischi Infezioni Sovraccarico di volume e di ferro Reazioni acute e ritardate Alloimmunizzazione Immunosoppressione Fluttuazione livelli di Hb Limitata disponibilità delle riserve di sangue Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta) 1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–1862. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094 3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E34. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org

44. ESA (erythopoiesis stimulating agents) Molecole Obbiettivi • Epoetina alfa: • -10.000 UI 3 volte/sett. o 40.000 UI 1 volta/sett s.c. • -Emivita: 20 h • Epoetina beta: • -10.000 UI 3 volte/sett. o 30.000 UI 1 volta/sett s.c. • -Emivita: 28 h •  Darbepoetina alfa: • - 150 μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett. o 500 μg/ogni 3 sett s.c. • -Emivita: 49-72 h • AUMENTO DELL’Hb  2 g/dL NEL CORSO DEL TRATTAMENTO • RIDUZIONE DEL 50% DELLE TRASFUSIONI DI RBC • NORMALIZZAZIONE DELL’EMOGLOBINA • MIGLIORAMENTO DELLA QoL Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4): 331-41

45. * Change in Mean Hb Levels 275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino Littlewood (2001); Littlewood (2000) 15 p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population); statistics not done on subpopulations 14 Epoetin alfaFull study cohort*Hematologic subgroup PlaceboFull study cohort*Hematologic subgroup 13 12 Hb level (g/dL) mean ± 2 SEM 11 10 9 8 Week 6 14 18 20 22 24 26 28 2 4 8 10 12 16 0 Epoetin alfa in anemic patients with hematologic malignancies resulted in: • Decreased transfusion requirements • Increased Hb levels • Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population

46. EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusione 14 Epo 12 Trasfusione 10 Hb (g/dl) 8 6 trasfusione 4 0 30 60 90 120 150 180 210 Giorni di trattamento Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

47. ESA: Scopo del trattamento • Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati con Eritropoietina α 40.000 UI/sett Pz trasfusi: 40% G. Placebo 25% G. EPO p < 0,005 Unità Trasfuse: 256 G. Placebo 127 G. EPO p < 0,0001 Witzig, 2005

48. ESA: Scopo del trattamento • Risposta Emoglobinica • Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento • con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina Incremento dei valori di HB a partire dalla 4° sett. fino al termine dello studio (16 sett) in paz trattati con EPO p < 0,001 Witzig, 2005

49. ESA: Scopo del trattamento 3. Miglioramento della qualità di vita Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA) Plateau Correlazione diretta fra Hb e punteggio LASA P < 0,01 Crowford, 2002 Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008

50. Transfusioni in ESA CIA studies* (n=2286)*Retrospective chart review of ESA studies Mantenere il target vicino a 12 g/dl riduce il rischio trasfusionale Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185) Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007. Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-AmgenCrawford.ppt#272,5,Slide 5