1 / 58

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2008

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2008. Hemostáza (přehled). Hemostáza (zástava krvácení z poškozené cévy). fáze cévní: mechanická, vasokonstrikce (TXA 2, 5-HT vs. PGI 2 ) tvorba a uložení faktorů (von Willebrandův f, tPa aj.).

allistair-mckay
Download Presentation

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2008

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2008

  2. Hemostáza (přehled)

  3. Hemostáza (zástava krvácení z poškozené cévy) fáze cévní:mechanická, vasokonstrikce (TXA2,5-HT vs. PGI2) tvorba a uložení faktorů (von Willebrandův f, tPa aj.) fáze destičková - tvorba primární zátky bílý trombus fáze koagulace (srážení krve) vedek tvorbě zátky, která zastaví krvácení, účinek zesílen tvorbou fibrinu červený trombus fibrinolýza

  4. Hemostáza Fázedestičková tvorba destičkového trombu

  5. Hemostáza Fáze koagulace

  6. Fibrinolýza

  7. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) HEMOSTATIKA • ve fázi fibrinolýzy- ANTIFIBRINOLYTIKA • snižují aktivaci plasminogenu • kyselina epsilonaminokapronová (EACA), • kyselina tranexamová • inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) • aprotinin • Ind. • předávkování fibrinolytiky • operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních • aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní • tkáně aj.)

  8. ANTIFIBRINOLYTICS Plasminogen Inhibition Activation Various stimuli aminocaproic acid tranexamic acid PAMBA + Blood proactivator Blood activator - + - T-PA Activator + aprotinin - Plasmin + + Thrombin Degradation products Fibrin split products Fibrinogen Fibrin

  9. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (trombolytika)

  10. patologie: trombóza a krvácení trombózaje patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení faktory:poškození cévní stěny(ruptura aterosklerotického plátu) změny krevního průtoku(fibrilace síní) abnormální srážlivost(vliv hormonální antikoncepce) arteriální tromby(„bílé“)s významnou destičkovou složkou venózní tromby („červené“)s malou komponentou destičkovou, významnou složkou fibrinu Rizika: přerušení krevního zásobení (ischémie, infarkty) uvolnění trombu a embolie

  11. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • proti venoznímu trombu • v k o a g u l a č n í fázi - ANTIKOAGULANCIA • in vivo + in vitro • in vivo • in vitro

  12. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o i in vitro • heparin • nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d • nízkomolekulární (LMWH) MW - < 5 000 d • UF heparin • v granulech mastocytů, extrahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. • Dynamika: • váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na • trombin (f IIa) a f Xa • inhibuje agregaci destiček

  13. Obr.6. Vzorec heparinu Pentasacharidový řetězec heparinu-vazebné místo pro ATIII (or –H) H2COSO3- H2COSO3- COO- H2COSO3- 6 O 5 O O O O COO- 4 1 O O O OH OH OH O OSO3- OH O O 3 2 NHSO3- OH NHSO3- NHCOCH3 (nebo –SO3-) OSO3- N-acetyl glucosamin kyselina glukuronová N-sulfonovaný kyselina iduronová N-sulfonovaný 6-O-sulfát glukozamin (2-O-sulfát) glukozamin 3,6-O-disulfát (6-O-sulfát)

  14. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE UF heparin Podání i.v.inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací podle výsledku APTT na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg za hod.

  15. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • UF heparinkinetika: • není absorbován z GIT--- podáván i.v. nebo s.c. • t1/2 = 40-90 min (eliminace vazbou na makrofágy a endotel + • ledvinami) • neprostupuje placentou ani do mléka • dynamika: • účinek po i.v.podání nastupuje okamžitě • maximum na 3 h, přetrvává 12-18 hod. • Monitorování účinku: APTT, 2-4krát prodloužen • v těhotenství podávat jen při nepochybné indikaci

  16. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • UF heparin • Nežádoucí účinky: • krvácení vyžaduje protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex) (dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v.) • trombocytopenie - přechodná i závažná(tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest. f 4). Protilátky se váží na receptory destiček • agregace, paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) • osteoporóza (terapie > 6 měsíců)

  17. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • LMWH – • výhody (LMWH vs. UH heparin): • 1-2 dávky denně(t1/2), • vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) • dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován), • není třeba monitorovat(kromě dětí s renální nedostatečností, pak se • používá HEPTEST (hodnota aktivity anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 • U/ml)

  18. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with glass) Tissue damage inhib.t-factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXa IX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa(Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

  19. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Generický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod) Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium Nadroparin 3,2 : 1 132-162 calcium Enoxaparin 2,7 : 1 129-180 sodium Tinzaparin 1,9 : 1 111 sodium

  20. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • LMWH • farmakodynamika: blokáda f Xa, • farmakokinetika • s.c.podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) • účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba • monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) • Nežádoucí účinky: • krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) • menší nebezpečí trombocytopenie

  21. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Hirudin je účinný a selektivní (přímý) inhibitor trombinu (fIIa)- (tj. nezávislý na ATIII) , přirozeně se vyskytující v přírodě- Hirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě -lepirudin monitorování APTT, antidotum není dostupné

  22. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o antagonisté vit. K při biosyntéze koagulačních faktorů v játrech blokují redukci epoxidu vit. K a tím γ karboxylací zbytků kyseliny glutamové f II, VII, IX a X dikumarol a deriváty(červený jetel, komonice lékařská) deriváty dikumarolu (kumariny)warfarin Pelentan

  23. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with glass) Tissue damage Tissue factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXaIX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

  24. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Tab 1. Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu (etylbiskumacetátu) Farmakokinetika warfarin Pelentan absorpce z GIT rychlá kompletní rychlá kompletní vazba na bílk. >90% asi 90% eliminace ledviny + játra ledviny přestup placentou + + do mateřského mléka - + Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) 36-48 h 12-24 přetrvávání účinku (h) 42-96 h 36-48 h

  25. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE warfarin dynamika : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h kinetika : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450

  26. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Dávkování záleží na INR a riziku pro nemocného kolik? iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávkypodle INR jak dlouho? Doba léčby závisí na přetrvávání rizik: (vrozené poruchy koagulace, dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu) při absenci rizik obvykle 3 měsíce je-li třeba rychlého nástupu účinku, pak předchází heparin

  27. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • prochází placentární bariérou - • první trimestrtěhotenství! • riziko před porodem a během porodu • neprochází do mléka

  28. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Kind: • krvácivé stavy • nekontrolovaná hypertenze • těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie • a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení) • choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory) • závažné onemocnění jater a ledvin aj.

  29. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Nežádoucí účinky: • krvácení podle naléhavosti vyžaduje: • vysazení warfarinu • vit K • čerstvá plazma • koagulační faktory záv. na vit K • nekróza měkkých tkání (prsu, stehna) • současná inhibice tvorby proteinu C trombóza venul • (při současném vrozeném nedostatku proteinu C) • teratogenní účinky(viz OF)

  30. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Monitorování účinku warfarinu(inter i intraindividuální variabilita účinku)protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3 • Faktory ovlivňující účinek warfarinu:účinku • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: • (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) • účinku • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)

  31. Indikace antikoagulancií Prevence a léčba hluboké žilní trombózy Prevence : trombózy a embolie u nemocných s fibrilací síní trombózy u nemocných s umělou chlopní srdečních příhod u nemocných s nestabilní AP Heparin s nízkomolekulární hepariny pro akutní krátkodobou léčbu Warfarin pro dlouhodobé podávání

  32. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE A n t i k o a g u l a n c i a i n v i t r o váží Ca++ citrát sodný EDTA (etylendiamintetraoctová kyselina) ind:krevní konzervy nesrážlivost krevních vzorků pro laboratoř

  33. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with endoth) Tissue damage Tissue factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXaIX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

  34. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Pokroky ve vývoji a n t i k o a g u l a n č n í c h léčiv LMWH ukázal, že antikoagulační účinek může být vyvolán selektivním vlivem na cílovou molekulu- fIIa a fXa cíl: rychlý nástup účinku kratší doba působení menší riziko krvácení (bez monitorování)

  35. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Pokroky • ve vývoji a n t i k o a g u l a n č n í c h léčiv • n o v é s k u p i n y: • - nepřímý inhibitor fXaperorální(mechanismus podobný heparinu) • ximelagatran • přímý inhibitor fIIaperorální • dabigatran • rivaroxaban • ind: primární prevence VTE a žilních embolií u nemocných po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

  36. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (trombolytika)

  37. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • v d e s t i č k o v é fázi • PROTIDESTIČKOVÉ ANTIAGREGAČNÍ LÁTKY • destičkový (bílý) arteriální trombus

  38. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY aspirin- 100- 325 mg/den blokádou COX-1 (acetylace enzymu)inhibuje tvorbu TXA2 ireverzibilní účinek 7-10 dní mění rovnováhu mezi TXA2 (s účinkem proagregačním) a PGI2 (agregaci inhibuje) inhibice agregace, nebezpečí: krvácení ind: prim. a sek. prevence IM, nestabilní AP, prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

  39. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE dipyridamolsnižujeadhezivitu destiček k poškozenémuendotelu a agregaci destiček (ADP receptory), podporuje účinekPGI2 tiklopidin a klopidogrel-nepřímí antagonisté GP IIb/ IIIa(blokují vazbu endogenních agonistů, závislou na ADP) abciximabFab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa blokáda receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j. • v d e s t i č k o v é fázi • ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY • d e s t i č k o v é fázi • ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY

  40. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • ve fázi fibrinolýzy • FIBRINOLYTIKA • Destičkový (bílý) arteriální trombus

  41. Obr.1. Schéma hemostázy

  42. FIBRINOLYTICS FIBRINOLYTICS Plasminogen Inhibition Activation Various stimuli + Blood proactivator Blood activator - + Antiactivators urokinase - + Activator + Plasmin t-PA + + Thrombin Fibrin split products Degradation products Fibrinogen Fibrin

  43. I. Látky snižující hemostázu - fibrinolytika FIBRINOLYTIKA (trombolytika) rozpouštějí již vytvořený trombus, „ideální účinek“ je selektivní - místní, tj. bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci (bez systémové fibrinolýzy, která vede k nebezpečí krvácení). streptokináza, urokináza,nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze kombinovaná f.:Anistrepláza (ASPAC) acetylovaný komplex (plasmi nogen+ streptokináza) tkáňový aktivátor plazminogenu - tPA (přímý aktivátor plasminogenu vázaného na fibrin) a jeho rekombinantní formy : rt-PA - alteplaze

More Related