Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale

1. Il Sistema ImmunitarioLa Corsa agli Armamenti Naturale Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti

2. Le due componenti dell'immunità Innata • Risposta immediata e generalizzata • Macrofagi • Granulociti • Neutrofili • Basofili • Eosinofili • Natural Killers Adattativa • Risposta tardiva e specifica • Linfociti • Linfociti B • Umorale • Linfociti T • Cellula-Mediata Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

3. Cosa cerca il Sistema Immunitario • Antigeni (Ag) • Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating • Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!) • Possono essere proteine e carboidrati • Epitopi • Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo • Apteni • Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria • Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande

4. Differenziamento cellule del SI Midollo osseo Staminale ematopoietica Progenitrici Progenitrice mieloide Megacariociti Eritrociti Progenitrice linfoide Macrofagi granulociti Eritroblasto Megacariocita Granuclociti Linfociti Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita B T Mastocita Macrofago Dendri Dendritica Plasmacellula T attivato

5. Immunità Innata …la prima a presentarsi

6. Cellule dell'immunità innata • Macrofagi • Neutrofili • Fagocitosi dei detriti/patogeni • Eosinofili • Agiscono sui parassiti • Basofili • Simili ai Mastociti • Natural Killer • Colpiscono le cellule infettate da virus

7. Immunità Adattativa …spostando il bilancio

8. Origine & Sviluppo dei Linfociti • Linfociti B • Originano e maturano nel midollo osseo • Linfociti T • Originano nel midollo osseo, ma migrano e maturano nel Timo • Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4, CD8) • Subiscono selezione sia positiva che negativa

9. Linfocita a riposo Linfoblasto Linfocita B effettore Linfocita T effettore Linfociti Citoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo” Citoplasma abbondante, molto RER.

10. T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed attiva il linfocita B Linfociti T • Due classi principali • Thelper, Tcitotossici • Una terza classe, meno caratterizzata • Tsoppressori • Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene • Direttamente, attività citotossica nei confronti delle cellule infettate da virus • Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi

11. Linfociti T Helper • Esprimono CD4 • Riconoscono antigeni presentati dal MHC II • Inducono differenziamento dei linfociti B in plasmacellule • Produzione di anticorpi • Regolano l'attività dei linfociti T citotossici • Attivano i macrofagi • Secernono le citochine (interleuchine)

12. Perchè esistono sottotipi di Th? • Th1 • Importanti nel controllo dei batteri aptogeni intracellulari • Mycobacterium tuberculosis e M. leprae • Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi • Th2 • Forniscono il segnale ultimo di attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo

13. Linfociti T citotossici • Esprimono CD8 • Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I • Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene • Regolati dai T Helpers

14. Cos'è l’MHC? • Major Histcompatibility Complex • Sono proteine di membrana • Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma • Maggior problema nei trapianti • MHC I • Espresso da cellule somatiche “normali”, presenta antigeni originati nel citosol • Endogeni ed esogeni • Riconosciuto da linfociti T • MHC II • Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s) professionali • Presentano antigeni esogeni degradati dalle vescicole intra-cellulari • Riconosciuto dai linfociti T

15. Pelle Langerhans Cervello Microglia Polmone Macrofagi alveolari Fegato Kupffer Milza Macrofagi Rene Fagociti Sangue Monociti Linfonodi Macrofagi Precursori nel midollo Articolazioni Cellule sinoviali Antigen Presenting Cells (APC) • Macrofagi • Linfociti B • Non quelli fagocitanti! • Cellule dendritiche • Istiociti

16. APC caricano gli antigeni sul MHC • Li mangiano • Tramite fagocitosi • Li digeriscono • Enzimi specializzati e recettori intra-cellulari • Li sputano • MHC con l'antigene vengono posizionate in membrana • Aspettano i linfociti T

17. Attivazione Richiede Costimolazione Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da virus Stimolazione del linfocita T “naive” Proliferazione del linfocita T

18. Attivazione dei Linfociti B • Richiede i T helper • L'attivazione induce Espansione Clonale • Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B • Centri germinali (follicoli secondari) • Sintesi di Ig con specificità “singola” • Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG • Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche

19. Anticorpi(Immunoglobuline) • Prodotti dalle plasmacellulle • Possono essere tagliati in 2 frammenti • Fab • Contiene la regione ipervariabile • Fc • Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

20. Classi di Anticorpi • Originano da differenze nella Regione Costante • IgE • Risposta allergica • IgA • Secreti dai tessuti linfoidi della mucosa • IgD • Espressi dai linfociti B maturi, naïve • IgG • Sono i più abbondanti • Maggior affinità • IgM • Prima classe che appare nei linfociti B

21. Immunologia Comparativa

22. Natural Born Killers • Natural Killer • Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo • Linfociti non-T/B grandi e granulari • Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata • NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici • Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus

23. Evitiamo una strage MHC I normale riconosciuta da recettori inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che inibiscono segnali di attivazione • Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale” • Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide la cellula normale NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli inducendo la morte per apoptosi della cellual bersaglio MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK attivato dai segnali che riceve Uccide

24. Complemento • Famiglia di 20 proteine del siero • Prodotte dal fegato • Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità • Vie del complemento • Classica • Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni • Alternativa • Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla superficie batterica, non dagli anticorpi

25. Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

26. Implicazioni ClinicheTrapianti • Autotrapianto • La condizione ideale! • Isotrapianto • Allotrapianto • È la tecnica normale! • Xenotrapianto

27. Rigetto • Tessuto cicatrizzato • Elevato numero di linfociti T • Molti macrofagi

28. Implicazioni ClinicheGraft Versus Host • Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile • Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo

29. Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre • Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto • Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte • Cellule del trofoblasto esprimono MHC I • Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T • Topi wild-type trattati con inibitori specifici abortiscono • Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono

30. Implicazioni ClinicheAltre patologie • Sindrome dei linfociti nudi • Autosomica recessiva • Non esprimono MHC II • Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche • Goodpasture’s Syndrome • Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari • Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari • Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen) • Causata da legame diretto antigene a MHC II • Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta ad immunosoppressione