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PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA EN MEDICINA GENERAL- (MEDICINA-UNNE)

PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA EN MEDICINA GENERAL- (MEDICINA-UNNE). FÁRMACOS PARA LA DIABETES Y FARMACOVIGILANCIA Mabel Valsecia- Farmacología- Medicina UNNE.

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PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA EN MEDICINA GENERAL- (MEDICINA-UNNE)

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  1. PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA EN MEDICINA GENERAL- (MEDICINA-UNNE) FÁRMACOS PARA LA DIABETES Y FARMACOVIGILANCIA Mabel Valsecia- Farmacología- Medicina UNNE Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  2. Síndrome caracterizado por hiperglucemia, secundaria a un déficit relativo o absoluto de insulina con alteración del metabolismo de carbohidratos, lípidos, proteínas y un riesgo incrementado de complicaciones vasculares Clinicamente se clasifica en: Diabetes tipo 1 (DMID) Diabetes tipo 2 (DMNID) (90%) DIABETES MELLITUS Epidemiología: Prevalencia 6% (10% Tipo I - 90% tipo II). Aumenta con la edad. Variaciones geográficas y étnicas. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  3. 6 % mayores de 20 años. 2,5 millones de pacientes en Argentina. 18 mill. en USA 160.000 muertes / año en EEUU, asociadas a diabetes. 15 % del presupuesto de Salud en EEUU (1 de cada 7 dólares en diabetes). 90 % : Diabetes tipo 2. incidencia  con la edad 2001 = 125 millones de diabéticos en el  mundo. En 2010 serán 200 millones, se estima se duplicará en el 2025. Factores que influyen: edad, dietas inadecuadas, sedentarismo, obesidad. Epidemiología Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  4. Puede presentarse como un síndrome: *metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo lipoproteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y elevación de LDL-colesterol *vascular:-macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periféricay -microangiopático: retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas • American Diabetes Association.Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2006 29:S43-S48 Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  5. Enf. Cardiovasculares: 2-4 veces mayor incidencia Mayor causa de ceguera en edad laboral. Causa del 50 % de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores Causa del 35 % de casos nuevos de IRC. Causa de elevada incidencia de complicaciones macrovasculares y microvasculares Retinopatía diabética. Incidencia se incrementa significativamente en 10 años. DIABETES MELLITUS. Factores de riesgo: Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  6. 1.DBT_ Tipo 1: insulino dependiente Comienzo: 10 – 13 años. Dx confirmado: antes de los 20 años. Sintomatología florida y alarmante. Cetoacidosis. Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina. Reducción marcada y luego ausencia de Células  de los Islotes de Langerhans. Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas . Insulitis. Virus Coxsakie B. Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  7. Secreción de Insulina ↓ o inadecuada. Defectos función célula . Resistencia Insulina en células blanco, (músculo, adipocitos y hepatocitos.) Hiperinsulinemia. Predisposición Genética. Obesidad y Sedentarismo frecuentes. Aparición: después de 35 – 40 años. La incidencia se incrementa con la edad. Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia,↓ de HDL  Aterosclerosis  Enfermedad Coronaria y Cardiovascular. Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares: enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica. 2.DBT tipo2: no insulino dependiente Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  8. 3. DIABETES NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES. • Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis. 4. DIABETES GESTACIONAL – DMG - • Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los embarazos. Predisposición genética. • En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina. • Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales. • Después del parto un porcentaje variable desarrolla Diabetes Tipo 2. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  9. 5. DIABETES SECUNDARIAS • Diabetes y Desnutrición. • Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crónica. Pancreatectomia. Tumores pancreáticos. • Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo. • Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 – T4, Tiazídicos. • Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader- Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  10. Insulina • La insulina circula en plasma formando dímeros o hexámeros, que se separan en moléculas individuales para activar el receptor. • La glucosa es el secretagogo más importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la célula beta. • Los agentes que activan el AMPc intracelular, por activación de la adenilciclasa (glucagon, estimulantes beta), o por inhibición de la fosfodiesterasa (sulfonilureas), estimulan la secreción de insulina. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  11. I) PRIMARIA Inmunológicas: Anticuerpos antiinsulina (1/1000 pacientes) Anticuerpo antirreceptor insulina. No inmunológicas: Insulina anormal Metabolismo acelerado de insulina ↓ Nº R de insulina (autorregulación negativa). ↓ afinidad de R por la insulina. Alteraciones post-receptor de los mecanismos efectores intracelulares. II) SECUNDARIA a. Endocrinopatías: Hipertiroidismo Acromegalia - Gigantismo Enf. Cushing Feocromocitoma b. Infecciones crónicas: TBC Septicemia Endocarditis bacteriana Pielonefritis crónica. c. Hepatopatías graves Cirrosis Hemocromatosis Diabetes lipoatrófica d. Stress intenso: Gran cirugía Politraumatismo grave Grandes quemados. Resistencia a la insulina Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  12. Tipos de Insulina • BOVINA. • PORCINA. • HUMANA. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  13. Insulinas Humanas INSULINA HUMANA BIOSINTÉTICA RECOMBINANTE A partir del gen clonado de la proinsulina en E. coli  INSULINA HUMANA INSULINA HUMANA SEMISINTÉTICA “HUMANIZADA” A partir de la insulina porcina  reemplazo del aminoácido 30 de la cadena B de la molécula de insulina , alanina, por treonina INSULINA HUMANA Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  14. FARMACOCINÉTICA DE LAS INSULINAS HUMANAS • (En comparación con insulinas animales) • MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C • MENOR TIEMPO EN ALCANZAR • CONCENTRACIÓN MÁXIMA. • MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA • POSTPRANDIAL • MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN. • MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  15. Análogos Insulina: INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART 1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B hay una inversión de los aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29. 2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la cadena B se ha cambiado el aminoácido prolina por ácido aspártico. Los cambios reducen la capacidad de asociación de moléculas para formar hexámeros, constituyendo monómeros de insulina lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinéticos: - Rápida absorción vía s.c. - Niveles máximos en plasma se alcanzan rápidamente - Duración de acciones mas corto y consistente. - Acciones biológicas similares a insulina Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  16. Análogos Insulina: INSULINA GLARGINA Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se cambian los aa de posición A 21 y B30. Produciendo ↓ de solubilidad comparado con insulina humana. Al pH normal de los tejidos precipita (absorción mas lenta) Farmacocinética: Similar a insulina isofánica o NPH, duración 18- 24 hs sin agregado de agentes químicos en combinación. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  17. Insulina Inhalada N Engl J Med 2007;356:497-502. , Ann Intern Med 2006;145:665-7, Med Lett Drugs Ther 2006;48:57-8 • Formulada en polvo seco y de rápido inicio de acción • Alternativa no invasiva para la administración antes de las comidas, con una eficacia hipoglucemiante ligeramente inferior a la insulina regular subcutánea y una mayor aceptabilidad por parte del paciente. • RETIRO DEL MERCADO Insulina Inhalada (Exubera) Octubre 2007: porque no logró la aceptación que se esperaba entre los pacientes. (el mismo año que se comercializa) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  18. Las preparaciones de insulina humana teóricamente serían menos inmunogénicas, sin embargo no pudo demostrarse en los ensayos clínicos Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  19. Tipos de insulina • Insulina Zinc-protamina: 1,25 mg de protamina por cada 100 U de insulina,formado un precipitado que se absorbe lentamente y la duración de acción es prolongada y uniforme.Sus efectos metabólicos se observan a las 6 horas y duran 36 hs. • Insulina isofánica o NPH (Neutral protarine Hagedorn): insulina zinc-protamina modificada, contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina c/100U insulina. Es una insulina de acción intermedia duración de acción 18-24 hs Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  20. Tipos de insulina • Insulina Zinc-Globina:insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duración intermedia de 18-20hs (fue reemplazada por isofánica) • Insulinas lentas:> duración de acción sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina,se preparan a partir de la insulina amorfa, precipitada con zinc y suspendida a pH 7.3, en un medio buffer de acetato  cristales de > tamaño, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. semilenta: partículas de 2 micras comienzo de acción 30 min. y duración 12 a 16 hs. ultralenta:cristales de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc (36-48hs) lenta: es una mezcla de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. (acción intermedia 24-30 hs) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  21. Corta duración : insulina lispro insulina aspart Intermedia: insulina glargina (simil NPH) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  22. INSULINAS • Las mezclas de insulinas y las combinaciones de las mismas deben realizarse en forma apropiada en cada paciente individual • Pacientes con comienzo agudo de diabetes, se debe iniciar el tratamiento con insulina soluble 3 veces al y una insulina de acción intermedia al acostarse • Para pacientes menos severamente enfermos generalmente se hace una mezcla de insulinas de acción corta e intermedia (comunmente una proporcion de 30% insulina soluble y 70% de isofánica) 2 veces al día; 8 unidades, 2 veces al día es una dosis inicial conveniente para la mayoria de los pacientes ambulatorios. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  23. INSULINAS • La proporción de la insulina soluble o cristalina se puede modificar en aquellos con excesiva hiperglucemia posprandial • Las dosis se ajustan en forma individual, siempre en forma gradual para evitar reacciones hipoglucémicas. • La duración de acción de cada tipo de insulina varia de un paciente a otro , es muy necesario ensayarlas individualmente Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  24. Algunos Ejemplos • Insulina de corta duración - mezclada con intermedia: 2 veces al día (antes de las comidas) • Insulina de corta duración- mezclada con intermedia: antes del desayuno, Insulina de corta duración: antes de la cena y la intermedia al acostarse • Insulina de corta duración: 3 veces al día (antes del desayuno, almuerzo y cena) y la intermedia al acostarse • Insulina intermedia con sin insulina de acción corta: una vez al día (ya sea antes del desayuno, o al acostarse) suele ser suficiente opara pacientes con DBT T2 que necesitan insulina Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  25. Modificación de requerimientos: • Pueden incrementarse: por infección, stress, trauma de accidentes o quirúrgicos, pubertad y 2º y 3er. Trimestre del embarazo • Pueden disminuir: en insuficiencias hepáticas, renales o trastornos endócrinos (enf de Addison, hypopituitarismo) o enfermedad celíaca. • Los requerimientos de insulina en el embarazo deben ensayarse por un especialista experimentado. HbA1c cct <del 7% <(normal 4–6%) Aunque no siempre es posible sin causar hipoglucemias…. Glucosa preprandial (ayunas) <110mg/dl posprandial< 140 mg/dl Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  26. DIABETES MELLITUS Tipo 2 • COMPLICACIONES • Microvasculares: • Nefropatía (>frecuencia) • Retinopatía • Macrovasculares: • Enfermedad cerebrovascular • Enfermedad coronaria • Enfermedad vascular periférica • Complicaciones neuropáticas • Neuropatías autonómicas, motoras y sensoriales •  esperanza de vida • Importante factor de riesgo cardiovascular • Primeras causas de morbimortalidad • DBT 2: -  secreción insulina -Hiperinsulinemia 2ria a resistencia a insulina - Asociada a obesidad HbA1c(<7%) informa cifras de glucemia de 2-4 m. previos, correlación complic.micro y macrovasc. a largo plazo. Cambiar fármaco si da >8%, debe medirse 2-4 v/año con el m.laboratorio y con HPLC Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  27. DIABETES MELLITUS tipo 2 DBT es factor de riesgo para enf. coronaria, independiente de dislipemia, HTA y tabaquismo No hay pruebas que hipertrigliceridemia deba tratarse en DBT2. Si triglicéridos  >2g/l se convierten en otro factor de riesgo Prevención cardiovascular: • DBT2 con >140/80mmHg de TA debe recibir IECA o B • Por falta de evidencias en dislipemias en DBT2 hay 2 estrategias: 1-Dar fármacos si: LDL > 1.90g/l (sin factores de riesgo) LDL > 1.60g/l (si hay otro factor de R) LDL > 1.30g/l (2 o más factores de R) 2-comenzar terapéutica si: LDL > 1.30g/l Si el perfil de lípidos es normal repetir c/1-2 años Realizar examen oftalmológico Suspender tabaco Todas las complicaciones contribuyen a la morbilidad, pero la causa prevalente de mortalidad es la enf. coronaria. Pacientes con DBT2 desarrollan HTA y dislipemia caracterizada por disminución de HDL y aumento de triglicéridos Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  28. Principales estudios de intervención (ECC) DBT2 • DCCT: Diabetes Control and Complication Trial • Kumamoto Study • DIS: Diabetes Intervention Study • UGDP: University Group Diabetes Program • UKPDS: United Kindom Prospective Diabetes Study DCCT: seguimiento 6,5 años-1441 pac. Obj: tto intensivo insulina (DBT1), glu ayunas <120 y 2 h PP <180mg/dl KUMAMOTO:seguim 8 años - 110 pac. recien Dx DBT2, comparó terapia convencional con insulina con la intensiva con inyecciones múltiples: Glu ayunas<140 y PP <200 mg/dl DIS: seguimiento 11 años 994 pac. Un grupo sin intervención y otro con educación sanitaria intensiva (dieta, ejercicios y +/-clofibrato) Ed.intensiva  riesgo cardiopatia coronaria y muerte prematura Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  29. UGDP (University Group Diabetes Program) (Prescrire,8:43, 147; 1999) • Año: 1960 • End Point: Morbilidad y mortalidad • 1027 pacientes • Comparó: Insulina Tolbutamida Fenformina • Se detuvo • prematuramente por aumento de mortalidad cardiovascular con tolbutamida y aumento de mortalidad total con fenformina • Ningún tratamiento previno las complicaciones microvasculares Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  30. UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study) (Prescrire,8:43, 147; 1999) es el mayor y más prolongado Diseño: 1970 Comienza: 1977 reclutamiento h/1991 solo se perdieron 5% pacientes (duró + de 20 años) Publicado:1998 pacientes: + de 4000 • Objetivo: ?? El control de glucemia  complicaciones Micro y macrovasculares de la DBT recientemente Dx ?? Cuál es el tto más efectivo 3 grupos randomizados: 1- Control estricto glucemia (insulina) 2- Control estricto glucemia (sulfonilurea o metformina) 3-Tratamiento convencional HbAc1 : 7% HbAc1 : 7,9% Por cada  de 1% HbAc1 25% complic. Macrovasc. Y 35% microvasculares p<0.01 Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  31. UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999 Objetivos: si el control intensivo de glucemia y presión arterial reduce las complicaciones micro y macrovasculares de la DBT2 recién diagnosticada (UKPDS 33) Distribuición aleatoria a recibir: 1- tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina, suficiente para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 108 mg/dl (6 mmol/litro), o bien 2- tratamiento convencional: dieta y medicación sólo para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 270, o para la hiperglucemia sintomática. El grupo 1) tasa significativamente inferior de acontecimientos relacionados con la diabetes, y tendencia a < mortalidad por DBT y global; pero + episodios de hipoglucemia y > aumento de peso. UKPDS 34:sólo incluyó diabéticos con exceso de peso, tto intensivo con metformina se asoció a reducciones significativas de las variables relacionadas con DBT y la mortalidad global, en comparación con tto. convencional; en el grupo metformina < incidencia de hipoglucemia y < aumento de peso que con SU o insulina. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  32. UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999 Dos estudios adicionales: examinaron el tto AHT en DBT2. • UKPDS 38: 1148 pacientes distribuidos de manera aleatoria a un control estrecho de la PA, o a uno menos estrecho. Seguimiento 8,4 años: Grupo control estrecho: PA + baja (144/82 vs 154/87) y reducciones significativas de la mortalidad relacionada con la diabetes, ACV y variables microvasculares (retinopatías). En todos los casos la ↓de la PA redujo significativamente (p<0.01) retinopatía, IC, ACV y muerte relacionada con DBT. El tto de la HTA resultó dificil: un 29% necesitaron 3 o + medicamentos Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  33. UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999 • UKPDS 39: comparó eficacia de captopril vs atenolol en el tratamiento de HTA en 758 DBT-2. Mostraron = eficacia sobre las cifras de PA No hubo diferencias en complicaciones macrovasculares, microvasculares e hipoglucemia. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  34. UKPDS 3)The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999 Los resultados de estos estudios constituyen pruebas de que un buen control de la glucemia y de la presión arterial reducen la afectación microvascular (sobre todo retiniana) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  35. T.convencional T.intensiva Tiempo aleatorización (años) La DBT es una enfermedad progresiva, a medida que pasa el tiempo se hace más difícil la regulación satisfactoria de la Glu, durante el estudio UKPDS la cct de HbA1c  tanto en el tto intensivo como en convencional, incluso cuando se  la dosis de insulina o SU. Se necesitaron otros fármacos después de 3 a 9 años en un 50-75% de los casos, incluso insulina % HbA1c Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  36. dieta metformina +metformina o sulfonilurea + insulina combinada + insulina sola + insulina sola 200 mg 140 mg 120 mg +/- inhibidores alfa glucosidasa 10 años 15 años 20 años diagnóstico 5 años Tratamiento intensivo DBT2 Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  37. Tratamiento DBT 2 (DMNID) • Otros objetivos: • Mejorar los síntomas agudos • Evitar episodios de hipoglucemia • Criterios de control: • Niveles de glucosa: Glucemia y HbGA1c • Perfil lipídico: colesterol, TGD y HDL • Cifras de PA • Función renal • Peso Objetivos: • Controlar niveles de glucosa Retardar la progresión de la enfermedad • Prevenir o reducir complicaciones: Macrovasculares (causa mortalidad) Microvasculares Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  38. Tratamiento DBT • DBT TIPO 1: PLAN ALIMENTARIO EJERCICIOS AERÓBICOS INSULINA • DBT TIPO 2: • PLAN ALIMENTARIO • EJERCICIOS AERÓBICOS • = 3 MESES Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  39. Desarrollo de fármacos y DBT 9 grupos farmacológicos para la DBT 2 (hace10 años sólo había 4) eficacia: reducción de la hemoglobina glicosilada . 6) Glinidas (repaglinida y similares), 1,0-1,5 7) Análogos del péptido análogo del glucagón, 0,6. 8) Análogos de la amilina, 0,6. 9) Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), o gliptinas (sitagliptina, vildagliptina), 0,5-0,9 1) Insulinas, >2,5 - inhalada, 1,5 2) Sulfonilureas, 1,5 3) Biguanidas (metformina), 1,5 4) Inhib alfa-glucosidasa,0,5-0,8 5) Tiazolidindionas: la troglitazona, retirada por hepatotoxicidad. rosiglitazona y pioglitazona, 0,8-1,0 Más de 30 fármacos que pueden usarse en monoterapia o en combinaciones ¿cuántos son necesarios para combatir la epidemia de dbt tipo 2 y a qué costo? Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE N Engl J Med2007;356:437-40 (www.sietes.org)

  40. Hipoglucemiantes:  secreción insulina • Sulfonilureas (glibenclamida) • Meglitinidas (Repaglinida-Nateglinida) • Antihiperglucémicos: previenen hiperglucemia, pero no causarían hipoglucemia • Acarbosa • Metformina • Glitazonas (roziglitazona-pioglitazona) • Inhibidores alfa glucosidasa: acarbosa FARMACOS ANTIDIABÉTICOS ORALES Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  41. SULFONILUREAS (NO a obesos) • MEGLITININAS (repaglinida, nateglinida) • BIGUANIDAS (metformina) • INHIBIDORES de  GLUCOSIDASA (acarbosa) ? • GLITAZONAS (Rosiglitazona) • INSULINA • Todos son eficaces • Respuesta inicial positiva • Pérdida de eficacia • MONOTERAPIA: se desconoce cual es el mejor fármaco • TERAPÉUTICA COMBINADA: se desconoce cual es la mejor combinación Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  42. SULFONILUREAS: hipoglucemiantes 1ªgeneración: Tolbutamida Clorpropamida 2ªgeneración: Glibenclamida (gliburida) Glipizida 3ªgeneración: Glimepirida Mecanismo de acción: Estimula secreción insulina Efectos extrapancreáticos? Farmacocinética: variable según Sulfonilurea Absorción – t½ - Duración acción secr.insulina por inhibición canal de k+ que tiene un poro y forma una subunidad que actúa como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el canal y  salida de K, produciendo despolarización de célula  y entrada de Ca++ y activa secreción insulina 2rios al  de insulina Las SU producen secr.pulsátil de insulina, pero NO afectan secreción basal.  Cantidad de insulina en cada pulso, pero no la frecuencia de pulsos Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  43. SULFONILUREAS Tolbutamida: corta duración acción adm. 3 v/d Clorpropamida: larga duración acción adm. 1 v/d Glibenclamida: duración intermedia adm. 2 v/d Glipizida: larga duración acción adm. 1 v/d Glimepirida: larga duración acción adm. 1 v/d Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  44. SULFONILUREAS Eficacia clínica demostrada en ECC ECC comparativos entre distintas Su Respuesta positiva : (60-70% pacientes) Pérdida de eficacia : (10% pacientes/año) SEGURIDAD + frecuente: Clorpropamida, glibenclamida En edad avanzada Consumo de alcohol Disminución de la ingesta alimentaria Alteraciones función renal Fibratos, AINEs • Hipoglucemia • Aumento de peso Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  45. Meglitinidas REPAGLINIDA- NATEGLINIDA rápido comienzo y corta duración acción. Receptor diferente a Sulfonilureas, también bloquea el canal de K+ en células beta pancreáticas y …  secreción insulina disminuyen picos postprandiales glucosa Nateglinida( menos episodios de hipoglucemia que repaglinida, se puede dar 1-10 min antes de comidas) Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  46. BIGUANIDAS: METFORMINA Mecanismo acción  sensibilidad insulina No actúa sin insulina endógena No estimula secreción pancreática Eficacia clínica Demostrada en ECC De elección en DBT2+obesidad Eficacia en no obesos Síndromes asociados a resistencia a insulina Seguridad G-I: nauseas, diarreas, dolor ( progresivo dosis) Acidosis láctica: poco frecuente en p.con función renal normal No aumento de peso Bajo riesgo hipoglucemia Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  47. Tiazolidindionas... • GlitazonasROSIGLITAZONA- PIOGLITAZONA • (Troglitazona:retirada por severa hepatotoxicidad)  niveles circulantes de insulina  Resistencia a insulina  Transporte de glucosa en músculo y tejido adiposo por  de síntesis de transportadores de glucosa Mejoran utilización periférica glucosa Agonistas selectivos del receptor gamma proliferador de peroxisoma activado (PPAR-gamma): activa genes que responden a insulina para la regulación de metabolismo de HC y lípidos, incrementando sensibilidad a insulina en tejidos periféricos y también  producción de glucosa hepática (se cree que la activación de PPAR en tej adiposo reduce flujo de a.grasos al músculo y asi disminuye resistencia a insulina, también la activación de adiponectina se asocia con aumento de sensibilidad…) Se administran 1 vez al día , el efecto clínico máximo se observa en 6-12 semanas, se pueden administrar en pacientes con alteraciones renales (no en hepáticas) Efectso adversos: trastornos función hepática, anemia, aumento de peso, edema, expansión de vol. Plasmático (edema + frecuente cuando se administra con insulina), Cardiotoxicidad: ICC, IAM?? Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  48. Guillausseau P-J. PROactive study. Lancet 2006;367:23. El ensayo PROactive ha sido el primero en el que se ha examinado la eficacia de una glitazona en reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2. No obstante, aunque los resultados fueron globalmente negativos, se presentó una nueva "variable secundaria principal" compuesta, que no había sido descrita en el protocolo del ensayo publicado en 2004. Los resultados no fueron ajustados según factores pronósticos identificados anteriormente en el ensayo UKPDS (presión sistólica, hemoglobina glicosilada, y colesteroles LDL y HDL), ni por otros factores de riesgo de ictus (sexo masculino, edad, hipertensión y presencia de fibrilación auricular). Otra causa de preocupación es el equilibrio entre el efecto beneficioso potencial de las glitazonas en la prevención de las complicaciones macrovasculares de la diabetres de tipo 2, y un incremento de la incidencia (no ajustado) de insuficiencia cardíaca asociada a pioglitazona. Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  49. Holman RR, Retnakaran R, Farmer A, Stevens R. PROactive study. Lancet 2006;367:25-6. La variable que mostró diferencias estadísticamente significativas entre pioglitazona y placebo en el ensayo clínico PROactive no estaba preespecificada. No obstante, los resultados sugieren la hipótesis de una reducción del riesgo asociada a pioglitazona. , lo que contrasta con el incremento de 39% de la ICC que determina ingreso hospitalario, asociado a pioglitazona, observado en el ensayo PROactive (p=0,007). La metformina es el único que ha demostrado que reduce el riesgo macrovascular en diabetes de tipo 2 y exceso de peso, y sigue siendo un fármaco de 1ª elección Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

  50. INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa Miglitol Voglibosa Mecanismo acción Inhibe enzima alfa glucosidasa, retarda absorción de almidón y sucrosa No necesita insulina endógena No estimula secreción pancreática Disminución hiperglucemia postprandial Eficacia clínica Demostrada en ECC vs placebo Seguridad G-I: diarreas, flatulencia dosis dependiente Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

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