Nefropatii ereditare

1. Curs nr.4 4.11.2011 Nefropatii ereditare Prof. Univ. Dr. Eugen Moţa UMF Craiova

2. Risk factors for CKD Adapted from Levin NDT 2001

3. Cadru nosologic • Nefropatiile ereditare ocupă un loc important în practica medicală (10-15% din cauzele BCR). • Numeroase nefropatii cronice primitive sau secundare au la bază, cu o pondere mai mult sau mai puţin importantă, factori genetici.

4. Clasificare • Glomerulopatii ereditare • Nefropatii interstiţiale ereditare • Nefropatii tubulare ereditare • Boli renale chistice ereditare • Boli metabolice renale ereditare • Afectări renale foarte rare, cu leziuni diverse (glomerulare, interstiţiale, displazice, tumori în sindroame plurimalformative)

5. 1.Glomerulopatii ereditare • Sindromul nefrotic congenital • Sindromul Alport • Boala Fabry

6. Sindromul nefrotic congenital • Clasificare: • Sindromul nefrotic congenital primar: • Sindromul nefrotic finlandez (denumit după teritoriul cu cele mai numeroase cazuri) • Scleroza mezangială difuză • Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS) • Sindromul nefrotic congenital secundar: • Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash) • Sindromul ungie-rotulă

7. Sindromul nefrotic congenital-continuare • Sindromul nefrotic congenital secundar: • Sifilis congenital • Toxoplasmoze congenitale • Boala congenitală cu citomegalovirus1 • Sindromul hemolitic-uremic • Disgenezie gonadală

8. Sindromul nefrotic Asociază trei semne fundamentale: proteinurie peste 3,5g/24ore (> 2,5mg/min), hipoproteinemie sub 30g/l, hipercolesterolemie peste 3g/l. O proteinurie persistentă peste 3,5g/24ore sau ,5mg/min(nefrotica) permite afirmarea unui sindrom nefrotic Cu cît proteinuria este mai mare, cu atît apariţia manifestărilor clinice ale sindromului nefrotic este mai precoce Hiposerinemia care rezultă explică majoritatea celorlalte manifestări, edemele fiind definitorii în acest sens.

9. Tipuri de sindrom nefrotic (SN) a) SN pur caracterizat prin: .absenţa hematuriei macroscopice .absenţa HTA .absenţa IRC .frecvenţă mare la copil b) SN impur asociază la elementele sindromului nefrotic: .hematurie persistentă .HTA . IRC .frecvenţă egală la copil şi la adult Se întîlneşte la bolnavii cu afectiuni vasculare sistemice: diabet zaharat, amiloidoză, LES, purpura Henoch-Schönlein.

10. Caracteristici genetice • Transmiterea poate fi: - autozomal dominantă (GSFS) - autozomal recesivă (sindromul nefrotic finlandez)

11. Manifestări clinice • Sindromul nefrotic congenital este prezent încă din primele trei luni de viaţă • Sindromul nefrotic infantilapare în primul an de viaţă • Ambele forme pot evolua cu proteinurie congenitală sau infantilă, cu agresivitate variabilă în evoluţie • Se asociază frecvent cu afectarea altor organe, evoluând cu pseudohermafroditism (sindromul Drash), microcefalie, anomalii de dezvoltare somatică.

12. Evoluţie şi indicaţii terapeutice • Evoluţie variabilă: • apariţia precoce în primii ani de viaţă a bolii cronice de rinichi şi poate surveni decesul în lipsa tratamentului ( ex: sindromul nefrotic finlandez) • deteriorarea mai tardivă a funcţiei renale-decada a-II-a sau a-III-a de viaţa-în cazul glomerulosclerozei focale şi segmentare.

13. Evoluţie şi indicaţii terapeutice • Există două categorii de pacienţi : corticosensibili şi corticorezistenţi. • Sindromul nefrotic corticosensibil are un prognostic bun, cu evoluţie lentă spre BCR, • Sindromul corticorezistent evoluează rapid spre BCR stadiul 5

14. Sindromul Alport • Grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate prin:hematurie microscopică şi leziuni predominant glomerulare, cu afectare a membranei bazale glomerulare • Se pot asocia IR(BCR), surditate şi alte anomalii (trombocitopenie, hiperprolinemie, hipoparatiroidism, prezenţa de anticorpi anti-tiroidieni) • Triada clasică clinică este reprezentată de hematurie, surditate şi anomalii oculare, aceasta nefiind prezentă la toţii pacienţii

15. Caracteristici genetice • În 85% din cazuri transmiterea este autozomal dominantă, X-linkată • Boala afectează copii de sex masculin • Gena anormală este moştenită de la mamă • Femeile purtătoare pot fi asimptomatice sau prezintă doar hematurie izolată fără a dezvolta BCR.

16. Caracteristici genetice • Mai rar transmiterea este autozomal recesivă • Sunt afectaţi în mod egal copii de ambele sexe • Gena poate fi moştenită de la oricare din părinţi • În ambele cazuri defectul genetic interesează colagenul de tip IV(constituit din 3 lanţuri alfa, care la rândul lor sunt de 6 tipuri)

17. Sindromul Alport X-linkat COL4 A5(gena mutantă) formarea lanţului alfa-5, încorporarea lanţurilor alfa-3 şi alfa-4 Colagen bogat în lanţuri alfa-1 şi alfa-2 susceptibilitate crescută la proteoliza enzimatică fragmentarea MBG

18. Caracteristici genetice În cazurile cu transmitere autozomal recesivă sunt afectate lanţurile alfa-3 şi alfa-4, consecinţa fiind însă aceeaşi : formarea unui colagen IV anormal şi a unei MBG fragile.

19. Histologie • MO: iniţial, hipercelularitate mezangială, apoi glomeroloscleroză focală asociată cu infiltrate interstiţiale • ME:iniţial, subţierea uniformă a MBG, în stadiile mai avansate apare fragmentarea longitudinală a MBG, ce capătă un aspect laminat, cu zone clare în interior care conţin granule electonodense, la nivelul MB tubulare proximale şi distale • IF: Este negativă sau oferă date nespecifice- depuneri mezangiale granulare de C3 şi IgM. Când se instalează scleroza segmentară apar depozite de Ig M, C3, properdină si C4. ³

20. Aspect în ME în sindromul Alport (subţierea MBG şi prezenţa zonelor clare la nivelul MB glomerulare şi tubulare)

21. Manifestari Clinice • Renale: • Hematuriemacroscopică şi episoade de hematurie microscopică. • Eritrocitele sunt dismorfice şi pot apărea frecvent cilindrii leucocitari. • Progresiv se instalează şi proteinuria care poate avea şi aspect de sindrom nefrotic (1/3 din cazuri) • BCR stadiul 5 se instalează lent, obişnuit între 15-35 ani, mai rar şi la 50 ani

22. Clinic • Surditatea • Este cea mai frecventă manifestare extrarenală, cu evoluţie progresivă, de la o scădere minimă a auzului pentru frecvenţele înalte până la surditate completă. • Leziunile interesează predominant stria vasculară şi organul lui Corti.

23. Clinic • Afectarea oculară • Lenticonus anterior: protruzia suprafeţei anterioare a lentilelor ochiului, datorată laxităţii colagenului de tip IV, care formează capsula lentilei anterioare

24. Diagnostic • Hematuria macroscopică la mai mulţi membrii ai familiei, asociată cu istoric de de agregare familială a BCR, la rudele de sex masculin, necesită biopsie cu modificări sugestive atât la pacient cât şi la o rudă. • Se suspectează sindrom Alport la orice pacient cu hematurie inexplicabilă, glomerulopatie sau BCR. • Surditatea este necesară dar nu suficientă pentru diagnostic.

25. Tratament • Se aplică măsurile de încetinire a progresiei BCR, controlul HTA, restricţie proteică moderată. • Transplantul renal se poate complica foarte rar cu apariţia unei GNRP cu Atc anti-MBG.

26. Boala Fabry • Afecţiune X-linkată caracterizată prin deficit de alfa-galactozidază ce determină acumulare de sfingolipide neutre în celulele endoteliale, în podocitele renale şi în celulele miocardice. • Bărbaţii purtători ai mutaţiei exprimă afecţiunea, femeile pot fi asimtomatice sau prezintă câteva semne ale bolii.

27. Histologic • La nivelul rinichilor glicolipidele se acumulează în vasele de sânge,în glomeruli şi în celulele muşchiului neted vascular şi în măsură mai mică, în epiteliul tubular. • M.O: depunerea lipidică în endoteliul vascular şi în celulele epiteliale viscerale glomerulare. Ulterior se produce nefroscleroză. • M.E: Incluzii lipidice grupate, dense în celulele glomerulare, vasculare, tubulare.

28. Clinic • Pot fi interesate: inima, tesutul cutanat, sistemul nervos central sau periferic, ochiul, urechea interna, intestinul, rinichiul. • Atingerea renală: proteinurie moderată şi evoluţie spre BCR stadiul 5, de cele mai multe ori, în timpul celei de-a cincea decadă de vârstă. • Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de concentrare a urinii. • HTA se instalează tardiv.

29. Clinic • Manifestări cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, tulburări de ritm şi conducere, prolaps de valvă mitrală, insuficienţă mitrală , cardiopatie ischemică. • Manifestări neurologice: parestezii şi dureri ale extremităţilor. • Manifestări cutanate: angiokeratoame, hipohidroză. • Manifestări oculare: opacităţi corneene, cataractă, anomalii retiniene.

30. Diagnostic pozitiv • Biopsia de piele, PBR examinată la ME confirmă dignosticul. • Determinarea plasmatică a alfa-galactozidazei arată valori mult reduse sau absenţa enzimei.

31. Tratament • Tratamentul de substituţie enzimatică determina o reducere a depozitelor tisulare de glicolipide, o încetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare a funcţiei renale şi a hipertrofiei miocardice. • Există două preparate de alfa-galactozidază recombinată umană: Fabrazyme şi Replagal, care se administrează în doze de 1mg/kg, şi respectiv 0,2 mg/kg, o dată la două săptămâni.

32. 2.Nefropatia interstiţială cronică autozomal dominantă cu hiperuricemie precoce • Este o afecţiune autozomal dominantă anunţată prin hiperuricemie în timpul copilăriei. • Clinic: gută juvenilă(vârsta primei crize de gută este variabilă: între 8 şi 32 ani). • Uneori hiperuricemia rămâne asimptomatică până în stadiul uremic. • HTA este absentă la debut, dar apare în cursul progresiei BCR.

33. 3.Bolile renale chistice • Chisturile apar prin dilataţia unei porţiuni din nefron cu formarea unei cavităţi acoperite cu epiteliu, pline cu lichid sau material semisolid. • În formarea chisturilor pot interveni: leziuni ale matricei extracelulare înconjurătoare, secreţie continuă de lichid, hiperplazia epiteliului din peretele chistic.

34. Clasificare a. Boli ereditare • Afectare cortico-medulară • Transmitere autozomal dominantă: -Boala polichistică renală autozomal dominantă -Scleroza tuberoasă -Boala von Hippel-Lindau -Boala glomerulochistică • Transmitere autozomal recesivă: -Boala polichistică renală autozomal recesivă • Afectare medulară -Boala chistica a medularei

35. Clasificare b. Boli non-ereditare: -Boala chistică hipokaliemica -Chisturi simple -Boala chistică renală dobândită -Rinichiul spongios medular -Rinichiul multichistic congenital

36. Boala polichistică renală autozomal dominantă (ADPKD) • Este o afecţiune sistemică caracterizată prin prezenţa de chisturi distribuite difuz în ambii rinichi. • Gena responsabilă este localizată pe cromozomul 16 (tipul 1) sau pe cromozomul 4 (tipul 2). • Clinic, cele 2 forme sunt diferite: ADPKD tipul 1 debutează mai precoce, iar HTA şi IRC apar mai devreme decât în tipul 2. • Boala afectează ambele sexe în aceeaşi măsură, manifestându-se în decadele 3-4.

37. Anatomie patologică • Macroscopic:rinichii pot atinge dimensiuni foarte mari (până la 40 cm lungime şi 8 kg greutate), având multiple chisturi pline cu lichid limpede sau sanghinolent. • M.O. evidenţiază chisturile ca diverticuli în capsula Bowman, tubul proximal, ansa Henle şi tubul distal. • M.E. a demonstrat că, pe măsură ce cresc, chisturile nu comunică cu tubii de origine.

38. Aspect macroscopic şi microscopic (Hematoxilina-eozina) în boala polichistică hepato-renală autozomal dominanta

39. Clinic Manifestări renale • Durerea abdominală este simptomul cel mai frecvent . Poate fi determinată de întinderea capsulei şi tracţiunea pediculului renal ( cronic) sau de ruptura unui chist, litiază sau neoplasm (acut). • Poliuria apare în fazele avansate ale bolii. HTA apare, însă, precoce la mare parte din pacienţi, fiind determinată de marirea chisturilor şi activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

40. Hematuria poate fi o modalitate de debut frecvent întâlnită şi cauzată fie de ruptura chisturilor, fie de nefrolitiază şi infecţie. • Litiaza renală-pot aparea infecţii ale tractului urinar dar şi pielonefrite. Diagnosticul diferenţial dintre cele două este important deoarece tratamentul este diferit. Pielonefritele evoluează cu piurie, cilindrii leucocitari, uroculturi pozitive. Tratamentul se face cu antibiotice lipofile. Lipsa de răspuns la terapie după 3-4 zile sugerează prezenţa de piochist.

41. Manifestări extrarenale • Chisturile hepatice nu afecteză funcţia hepatică, dar compresiunea la nivelul parenchimului hepatic poate necesita intervenţie chirurgicală. • Chisturile pancreatice sunt întâlnite la aproximativ 10% din pacienţi si 5% din pacienţi au chisturi splenice. • Diverticulii colonici apar cel mai frecvent la pacienţii hemodializaţi. • Afectare cardiacă:prolaps de valvă mitrală, insuficienţă aortică, HVS secundară HTA. • Anevrismele intracraniene (1-40%) au risc de ruptură mai mare decât în populaţia generală.

42. Evoluţie. Prognostic • Caracteristic: discrepanţa dintre gradul anemiei (uşoară) şi nivelul crescut al creatininemiei. • Peste jumătate din pacienţi evoluează spre BCR • În cazuri cu infecţii severe, recurente, hematurie severă, recurentă sau în cazul suspiciunii unui carcinom renal poate fi necesară nefrectomia. • Chisturile hepatice evoluează de cele mai multe ori benign

43. Evoluţie. Prognostic • Pacienţii cu ADPKD tolerează bine HD,dar există un risc crescut al complicaţiilor trombotice, ca şi necesitatea unei şedinţe de hemodializă mai lungi. • Dializa peritoneală este formal contraindicată la pacienţii cu dimensiuni foarte mari ale chisturilor

44. Tratament • Durerea: analgezicele pot fi utilizate. Pentru chisturile gigante se poate realiza drenajul percutan, scleroză cu etanol sau tratament chirurgical (aspirarea fluidului şi îndepărtarea chirurgicală a peretului chistic). • Anevrismele celebrale: riscul ruperii lor este maxim la peste 1 cm. Peste această dimensiune se poate lua în discuţie sancţiunea chirurgicală. • Hematuria: necesită spitalizare; în absenţa infecţiei este suficient repausul la pat minimum 48 ore, tratamentul HTA şi asigurarea unei diureze peste 2000 ml/zi.

45. Boala polichistică renală autozomal recesivă(RDPKD) • Afecţiunea se caracterizează prin prezenţa de chisturi renale bilaterale fără displazie, ficatul fiind afectat prin fibroză. • Boala se transmite autozomal recesiv şi gene responsabilă este localizată pe cromozomul 6. • Este evidentă la naştere şi frecvent letală în primul an de viaţă.

46. Anatomie patologică • La naştere rinichi sunt măriţi de volum, dimensiunile sunt maxime între 1 şi 2 ani, incepând să scadă până la 4-5 ani. • Chisturile se dezvoltă din porţiunea terminală a tubilor colectori • Ectazia ductelor medulare este patognomonică

48. Clinic • Nou-născuţii pot avea facies Potter: cu fante oculare adînci, nas aplatizat, micrognaţie, urechi mari. • Majoritatea decedează prin sindrom de detresă respiratorie, determinată de hipoplazie pulmonară, sau prin pneumotorax. • Cei diagnosticaţi după primul an de viaţă prezintă greaţă, vărsături, dureri abdominale cu hepatosplenomegalie.

49. Diagnostic pozitiv • Se stabileşte pe baza: - istoricului familial, - examenului ecografic al tuturor e membrilor familiei, - biopsiei hepatice • Ecografia efectuată intrauterin sau neonatal evidenţiază mase renale mărite cu margini imprecis delimitate

50. Tratament • Tratamentul este simptomatic. In cazul instituirii HD se recomandă un aport proteic de 1,5-2 g/kg/zi. • HD nu este contraindicată, dar având în vedere existenţa fibrozei hepatice progresive este recomandat dublu transplant hepatic şi renal.