ONTDEKKING VAN EEN NIEUWE STOF OF MOLECULE

1. I ONTDEKKING VAN EEN NIEUWE STOF OF MOLECULE KorteInhoud • Algemene inleiding • Fundamenteel onderzoek • Maken en selecteren van nieuwe moleculen • Domeinen waarin onderzoek & ontwikkeling plaatsvinden • Nieuwe evoluties: de komst van biotechnologie • Patentaanvraag

2. I ALGEMENE INLEIDINGWAT IS EEN GENEESMIDDEL? Een geneesmiddel (of medicijn) is een chemische stof die een bepaalde, gewenste werking op het (dierlijk of menselijk) lichaam uitoefent. De wetenschap van de geneesmiddelen heet farmacologie of geneesmiddelenleer. Het voorschrijven van geneesmiddelen wordt ook wel farmacotherapie of geneesmiddelentherapie genoemd. Veel geneesmiddelen hebben een plantaardige, dierlijke of andere biologische oorsprong maar de meeste worden tegenwoordig synthetisch gemaakt. Maart 2004: Europese richtlijn inzake definitie van een geneesmiddel. Ref. http://nl.wikipedia.org/wiki/Geneesmiddel

3. I ALGEMENE INLEIDINGWAT IS EEN GENEESMIDDEL? • Volgens de Europese richtlijn hoeft een geneesmiddel niet altijd te genezen. We kunnen verschillende soorten van middelen onderscheiden die aan de definitie beantwoorden: • middelen met een genezende werking (therapeutische werking) • middelen die een aandoening kunnen voorkomen (preventieve actie) • middelen die dienen om een diagnose te stellen • middelen die dienen om bepaalde lichaamsfuncties te verbeteren of te herstellen • middelen die dienen om klachten en symptomen te behandelen (symptomatische werking) • middelen die andere therapieën / behandelingen mogelijk maken Ref. http://nl.wikipedia.org/wiki/Geneesmiddel

4. ALGEMENE INLEIDINGHISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK • 2000 vC Oude Egyptische geneeskunde: gebruik van zalven, inhalatieproducten en pillen. Men kende opium, lijnzaad, cannabis en senna. • Oude Grieken en Romeinen: planten en kruiden • Middeleeuwen: opium als anestheticum • 1500 nC Arabische geneeskunst: medicijnen op basis van planten en mineralen

5. I • ALGEMENE INLEIDINGHISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK • Renaissance: kennis van de menselijke anatomie (Vesalius, Da Vinci) • 18°-19° eeuw: • microscopische revolutie • eerste vaccinatie door E. Jenner • Pasteur en Koch: ontdekking van micro-organismen als oorzaak van infecties

6. ALGEMENE INLEIDINGHISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK • 1840: ontdekking van ether, chloroform en cocaïne als verdovende middelen • Belang van goede hygiëne en gebruik van carbolzuur als antisepticum (Semmelweiss) • 20ste eeuw: ontdekking van nieuwe geneesmiddelen, in het begin eerder toevallige vondsten (bvb penicilline door Alexander Fleming)

7. ALGEMENE INLEIDINGHISTORISCHE EVOLUTIE VAN GENEESMIDDELENONDERZOEK • Geleidelijk aan meer gericht onderzoek • Op orgaan- / weefselniveau • Op cellulair niveau • Op moleculair / receptorniveau • De toekomst: biotechnologie & geneesmiddelen op maat

8. 1 geregistreerdgeneesmiddel I • ALGEMENE INLEIDINGDE LEVENSCYCLUS VAN EEN GENEESMIDDEL VANDAAG Stap 6 LANCERING stap 1 ONTDEKKINGNIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW stap 3 KLINISCH ONDERZOEK Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING 10.000moleculen 250moleculen fase 1 fase 2 fase 3 REGISTRATIEPROCEDURE 20-100gezonde vrijwilligers 100-500patiënten 1000-5000patiënten 2,9 jaar 1,5 jaar 5,7 jaar 1,3 jaar 7 à 9 jaar 1,5 jaar Vanregistratie tot lancering/terugbetaling Van lancering tot patentverlies Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

9. I II. FUNDAMENTEEL ONDERZOEKWAT VOORAFGAAT AAN HET ZOEKEN NAAR EN DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE GENEESMIDDELEN • Het verwerven van kennis over werkingsmechanismen van ziekten • Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek gebeurt voor een groot deel op universitair niveau en in de privésector • Geneesmiddelenbedrijven ontwikkelen 90% van alle geneesmiddelen

10. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENZOEKEN VAN EEN NAALD IN EEN HOOIBERG Of beter: het zoeken van twee naalden in twee hooibergen en kijken of ze mekaar kunnen vinden • Identificeren van een aangrijpingspunt in het ziektemechanisme • Identificeren van een molecule die hierop kan inwerken • Kijken of de molecule de ziektegeschiedenis effectief beïnvloedt Ref. http://publicpolicyportal.pfizer.com/rdguide

11. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENIDENTIFICATIE VAN EEN BIOLOGISCH AANGRIJPINGSPUNT • Een biologisch aangrijpingspunt vinden dat gekoppeld kan worden aan de ziekte • Traditionele biologische aanpak • functionele en structurele informatie • op moleculair en cellulair niveau • Nieuwe benadering via • genetica • studie van de proteïnen

12. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENVALIDATIE VAN HET BIOLOGISCH AANGRIJPINGSPUNT • Aantonen dat het wijzigen van een biologisch aangrijpingspunt ook resulteert in een wijziging van het ziekteverloop. • Het aangrijpingspunt moet bereikbaar zijn voor een eventueel geneesmiddel

13. III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENDE SCREENING VAN POTENTIELE MOLECULEN • Chemici, farmacologen en biologen screenen duizenden bestaande moleculen of creëren er nieuwe. • Er worden tot duizenden “lead compounds” (of beloftevolle verbindingen) gemaakt. Het zijn stoffen die mogelijk kunnen inwerken op mechanismen die aan de basis liggen van bepaalde ziekten of aandoeningen

14. III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULEN • Identificatie van nieuwe verbindingen • Screenen van “bibliotheken” van verbindingen • Aanmaken van nieuwe verbindingen

15. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENHET AANMAKEN VAN NIEUWE VERBINDINGEN

16. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENHET SELECTEREN / SCREENEN VAN EEN BIBLIOTHEEK MET VERBINDINGEN

17. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENDE OPTIMIZATIE VAN POTENTIELE MOLECULEN • Testen van de nieuwe of geselecteerde verbindingen • Verfijnen en verder zuiveren van de verbindingen • Selectie van “lead compounds”

18. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENDE OPTIMIZATIE VAN POTENTIELE MOLECULEN • « in silico » modellering • « in vitro » testen

19. I III. MAKEN & SELECTEREN VAN NIEUWE MOLECULENHET EERSTE PREKLINISCH ONDERZOEK • Op punt stellen van het productieproces • Eerste onderzoek « in vivo »

20. IV. DOMEINEN WAARIN ONDERZOEK & ONTWIKKELING PLAATSVINDEN ziekte geneesmiddel Tekening: naar Wyatt 9-97

21. hoog PATIËNTENPOPULATIE matig laag laag matig hoog MEDISCHE NOOD IV. DOMEINEN WAARIN ONDERZOEK & ONTWIKKELING PLAATSVINDEN MEDISCHE NOOD ALS BELANGRIJKSTE DRIJFVEER Bron: Lehman Brothers

22. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: MIJLPALEN • 1675: ontdekking micro-organismen • 1856: G. Mendel ontdekt de overervingwetten • 1953: James Watson en Francis Crick beschrijven de structuur van DNA • 1975: ontwikkeling van de techniek om antistoffen te maken via biotechnologie • 1980: moderne biotechnologie maakt gebruik van de techniek « recombinant DNA technologie ». Het micro-organisme E. Coli wordt gebruikt om menselijke insuline te produceren. • 1982: eerste recombinant geneesmiddel op de markt verkrijgbaar • 2001: het “Human Genome Project” wordt afgewerkt http://genome.pfizer.com/

23. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING • Een woordje over DNA en genen. • Alle levende wezens bestaan uit cellen • Cellen bezitten een celkern (nucleus) • In elke celkern zitten 23 paar chromosomen Ref. http//www.schoolscience.co.uk (biology)

24. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING • Een woordje over DNA en genen. • In al deze chromosomen zit DNA (Deoxyribonucleïnezuur of Deoxyribonucleic Acid) • De genen zijn stukken DNA die verantwoordelijk zijn voor een bepaalde eigenschap • DNA bestaat uit bouwstenen (basen) en zit opgerold in de chromosomen Ref. http//www.schoolscience.co.uk (biology)

25. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING • De bouwstenen (basen) van de genetische code zijn dezelfde bij alle levende wezens. De manier waarop ze gebruikt worden en de volgorde zijn verschillend • DNA: bron van informatie voor • eigenschappen zoals kleur haar, ogen… • aanmaak van bepaalde stoffen zoals hormonen • aanleg voor ontwikkelen van bepaalde ziekten http://genome.pfizer.com/

26. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: INLEIDING • Wat is biotechnologie? • Is de verzameling van technologieën die het mogelijk maakt om biologische informatie op het niveau van het DNA van de cel (moleculair niveau) te veranderen of te beïnvloeden • Wat doet biotechnologie met DNA? • Bewerken/wijzigen van het DNA, van het genetisch materiaal • Bij een organisme worden dan nieuwe eigenschappen gecreëerd. Door DNA te wijzigen kan men een organisme ertoe brengen om bvb meer van een bepaalde stof (proteïne) te gaan maken of om een gewijzigde vorm van proteïne te maken.

27. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: TOEPASSINGEN • Biotechnologie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen: recombinant technologie • De techniek waarbij genetisch materiaal van één organisme (bv. de mens) wordt ingebracht in de cellen van een ander soort organisme (bv. een micro-organisme). • Productie door dit micro-organisme van menselijke stoffen (bv. insuline), op basis van de informatie van het menselijke DNA = ontwikkeling van “biofarmaceutische middelen”. • Gentherapie • Genen worden buiten het lichaam bewerkt, gewijzigd (bv. herstellen van defecten). Gewijzigde genetische informatie wordt terug in cellen van een patiënt gebracht > therapeutisch effect

28. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: VOORBEELDEN VAN TOEPASSINGEN Efpia, 1978-2003: Medicines for Mankind, Biotechnology , promise to human healthcare

29. I V. NIEUWE EVOLUTIES IN HET GENEESMIDDELENONDERZOEK MODERNE BIOTECHNOLOGIE: TOEPASSINGEN Farmacogenetica Relatie tussen de genetische samenstelling van een individu en zijn/haar reactie op bepaalde geneesmiddelen. Niet iedereen reageert met dezelfde therapeutische effecten, niet iedereen heeft dezelfde neveneffecten. Behandeling C Behandeling B Behandeling A Behandeling A

30. VI. PATENTAANVRAAG Patent, brandstof voor creativiteit • Abraham Lincoln:“The patent system added the fuel of interest to the fire of genius." • Patent: het verwerven van een exclusief recht op het produceren, gebruiken, verkopen, in licentie geven en importeren van de gepatenteerde uitvinding • Bijna onmiddellijk nadat een potentieel geschikte molecule wordt ontdekt Patent = garantie voor innovatie • Belangrijkste voorwaarden voor het aanvragen van een patent: • Nieuw = innovatief • Inventief • Industrieel toepasbaar

31. VI. PATENTAANVRAAG • Wat? • Alle geselecteerde moleculen (resultaat screening) • Indicaties waarbij de middelen gaan gebruikt worden • Formules • Hoelang? • Patent loopt voor 20 jaar (vanaf dan moet onderzoek dat ongeveer 10-15 jaar in beslag gaat nemen nog gestart worden) • Uitzondering: mogelijke verlenging voor 5 jaar (minder en minder toegekend) • Bij wie? • Internationale aanvraag • European Patent Office, US Patent Office • Nationale aanvraag