KLIINILISED RAVIMIUURINGUD ONKOLOOGIAS

1. VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut KLIINILISED RAVIMIUURINGUD ONKOLOOGIAS

2. Lühiülevaade kliinilistest uuringutest Faas I-IV ravimiuuringud onkoloogias Uued suunad onkoloogilistes ravimiuuringutes Uuringuprotokolli kirjutamine Lühiülevaade ravimiuuringute seisust Euroopas ja Eestis II Baltic-NordicCancer Symposium Konverents “Eesti kliiniliste uuringute keskkonnana- täna ja homme” PÕHITEEMAD

3. KLIINILISE UURINGU DEFINITSIOON • Kliiniline uuring on uuring vabatahtlikel konkreetse meditsiinilise probleemi lahendamiseks • Korrektselt disainitud ja läbiviidud kliinilised uuringud on kiireim ja ohutuim viis uute diagnostika- ja ravimeetodite väljatöötamiseks ja praktikasse juurutamiseks

4. KLIINILISE UURINGU PROTOKOLL • Kliiniliste uuringute teostamise aluseks on spetsiaalne plaan ehk protokoll • Protokoll kirjeldab patsientide inklusiooni- ja eksklusioonikriteeriume, uuringu- ja raviplaani, ravimite täpset iseloomustust ja eelnevate uuringute kokkuvõtet ning uuringu efektiivsuse mõõtmise kriteeriume

5. KLIINILISTE UURINGUTE JAOTUS • Preventsiooniuuringud • Sõeluuringud • Diagnostilised uuringud • Kliinilised raviefektiivsuse uuringud (ravimiuuringud, kiiritusravi uuringud) • Elukvaliteediuuringud

6. KLIINILISTE UURINGUTE JAOTUS(Järg) • “Placebo”- uuringud • Võrdlusuuringud olemasoleva standardraviga

7. KAS KLIINILISED UURINGUD ON OHUTUD • Kliinilised uuringud on patsiendile ohutud, kui järgitakse uuringute läbiviimise täpseid juhiseid • Uuringute läbiviimise kord kehtestatakse riiklikul tasandil ja selle täitmist kontrollivad vastavad organid(Ravimiamet, Eetikakomiteed)

8. KLIINILISED RAVIMIUURINGUD

9. Cancer World, March/April, 2008 CLINICAL TRIALS

10. FAAS I KLIINILISED UURINGUD • 20-80 vabatahtlikku patsienti • Ravimi ohutu doosi väljatöötamine, mida kasutatakse II faasi uuringus • Ravimi kõigi kõrvaltoimete registreerimine ja hindamine

11. FAAS II KLIINILISED UURINGUD • 100-300 vabatahtlikku patsienti • Ravimi efektiivsuse ja kõrvaltoimete hindamine erinevate vähipaikmete korral MTD-d(MaximumToleratedDose) kasutades

12. FAAS III KLIINILISED UURINGUD • 1000-3000 vabatahtlikku patsienti • Ülesandeks on läbi randomiseeritud võrdlevate uuringute ravimi efektiivsuse ja kõrvaltoimete kohta statistliselt tõepäraste andmete kogumine, mida hiljem oleks võimalik ravimi registreerimisel kasutada

13. FAAS IV KLIINILISED UURINGUD • Ravimi uute kasutamisvõimaluste uurimine(uusvähipaige, uus patsientide grupp) ja ravimi võimalike hiliste kõrvalmõjude registreerimine ja hindamine

14. UUED STRATEEGIAD JA KONTSEPTSIOONIDVÄHIRAVIMITE VÄLJATÖÖTAMISEL

15. Seda kasutatakse uute molekulaarsetele sihtmärkidele suunatud ravimite väljatöötamisel. Printsiibid on välja töötanud USA FDA ja EMEA. 0 faasi uuring eelneb I faasi uuringule. Selliste uuringute läbiviimise aluseks on spetsiaalne InvestigationalNewDrugApplication, mis tugineb lühematele ja lihtsamatele eelnevatele prekliinilistele uuringutele KONTSEPTSIOONI KONTROLLIVAD UURINGUD(0 faasi uuringud)

16. Me suundume metastaatiliselt mudelilt lokaalselt levinud vähi mudelile. See võimaIdab meil PNB ja JNB teostada nii enne ravi algust kui ka raviprotsessi käigus ja seeläbi hinnata dünaamiliselt bioloogilist ja patoloogilist ravivastust BIOLOOGILISTE RAVIMITE TESTIMISE UUS MUDEL

17. RINNAVÄHI MUDEL UUTE BIOLOOGILSTE RAVIMITE JA BIOMARKERITE UURIMISEKS Histological confirmation, ER, PR, HER2, Ki67 CURED DIAGNOSIS Serum is normal SURGERY P R O T E O M I C S Low risk Risk of relapse Pharmacogenomics: - 70-gene MammaPrint - 21-gene Oncotype DX - 76-gene VDX2 array New biomarkers Optimal chemo regimen Serum is cancer-like NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY Highrisk POSTOPERATIVE THERAPY Standard CT Clinical trial Improved cure rates

18. KUIDAS KIRJURADA RAVIMIUURINGUPROTOKOLLI?

19. Main Protocol Features Presentation (Cover page) Title and summary Background Objectives Clinical endpoints Hypothesis Methods Trial design Patient selection criteria Treatment schedules Patient evaluation/screening Registration and randomization of patients Ethical considerations - Patient consent Number of patients - Sample size Time table - Monitoring of trial progress Forms and data handling Plans for statistical analysis Administrative responsibilities Protocol - outline

20. 1. Presentation • Uuringu pealkiri ehk tiitel • Peab äratama tähelepanu lugemisel • Peab olema lühike ja täpne • Uurijate nimed • Uurimiskeskused • “Steering committee” ehk Juhtkomitee • Protokolli lühikokkuvõte ehk “summary”

21. Title • A phase II trial to evaluate the effect of radiochemotherapy with twice-daily radiotherapy in combination with cisplatin and topotecan in patients with limited disease small-cell lung cancer • or • A phase II trial of twice-daily radiotherapy combined with cisplatin and topotecan in limited disease small cell lung cancer

22. 2. Background • Lühike ja asjalikkirjandusülevaade • Ei tohi olla liige pikk ja väsitav • Lahendamata kliinilise probleemi kirjeldus • Uuringu põhjendus, mida ta lisab olemasolevatele teadmistele • Olulisemad küsimused, milledele uuring peab • peab andma vastuse

23. 3. Objectives(Aim of the project) • Uuringu eesmärgid • Selged • Kirjeldatud lühikeste lausetega “Primary objective” ehk peaeesmärk “Secondary objectives” ehk teisesed eesmärgid • Üks või mitu

24. Protseduurid eesmärkide saavutamiseks Mida on plaanis teha? Kuidas on plaanis reha? 4. Methods

25. 4.1 Uuringu disain Phase I – dose finding Phase II – efficacy – non-comparative - uncontrolled Phase III – efficacy – comparative controlled by randomization Blinded – placebo controlled – best support care 4.2 Uuringupopulatsiooni selektsioon Inklusioonikriteeriumid Eksklusioonikriteeriumid 4. Methods

26. 4.3 Treatment Schedules Ravimi vorm Manustamise viis Doosi suurus Dooside manustamissagedus Ravi pikkus Ravimite kõrvalnähud, dooside korrektuur Abistav ravi Ravimite pakendamine ja jaotus

27. 4.4 Screening evaluation 4.5 On-study registration • Registratsiooni- ja randomiseerimisprotsessi põhjalik kirjeldus • Patsiendi informeerimise protsess lahti kirjeldatud • “On-study form” iga patsiendi sobivuse hindamiseks • “Baseline Assessment “ehk baasuuringud enne uuringu algust • Performanscestatus(PS) • Anamnees • Kliiniliste uuringute tulemused • Haiguse staadium ja prognostilised markerid

28. 4.6 Ethical considerations • Uuringu ohutus • Informeeritud nõusolek ja patsiendi infoleht • Uuringu konfidentsiaalsus • Andmete säilitamine ja kaitsmine • Eetikakomitee luba uuringu alustamiseks

29. Uuritavate arv/uuringuproovide arv Uuringuproovide arv sõltub uuringu eesmärkidest Detailne andmete statistilise töötluse plaan 4.7 Methods

30. 4.8 Timetable Planning/organisation of the study • Protokolli kirjutamine • Kaasuurijate leidmine • Ravimiameti ja Eetikakomiteede load • Finantside leidmine “Pilotstudy” - Feasibility of the study Final study • Andmete kogumine • Monitooring ja vaheanalüüsid • Andmete lõplik analüüs • Tulemuste presentatsioon

31. CRF-de täitmine kogutud andmete põhjal Elukvaliteedi küsimustike täitmine 4.9 MethodsData collection

32. 4.9 Data collectionEvaluation of Patient Response • Principle Criteria for Response • Survival • Time to progression • Tumor Response • Quality of Life • Side-effects

33. 4.10 MethodsPlans for statistical handling • Statistilise analüüsi strateegia • Statistilised testid

34. Osalevad institutsioonid ja persoonid- kõigi kohustuste ülevaatamine Koordinatsioon ja juhtimine Principle Investigator Coordinating Center Monitoring Committee Andmete omandiõigus ja autorlus 5. Project managementAdministrative responsibility

35. Põhiartiklite juures võiks tsiteeritud autorite arv olla piiratud 7. References

36. Liiga ambitsioonikas, liiga palju küsimusi Kirjandusele pööratakse vähe tähelepanu Halvasti formuleeritud uuringu eesmärgid Puudulik analüüs Pilootuuringu puudumine Mittepiisavad finantsid Kaasuurijate ja teiste kaastöötajate mittepiisav toetus Common problems

37. KLIINILISED UURINGUD EUROOPAS JA EESTIS

38. KLIINILISED UURINGUD EUROOPAS(2005) saturation in Western Europe J.-P. Tassignon 2005, PSI Pharma Support International

42. Second Baltic-Nordic SymposiumPractical Aspects of Clinical Cancer Research and Update on Treatment of Rare Tumours 15-17 May 2008Tallin, Estonia

45. EESTI KLIINILISTE UURINGUTE KESKKONNANA- TÄNA JA HOMME30.oktoober 2008Tallinn

46. EESTI KONKURENTSIVÕIME KLIINILISTE UURINGUTE KESKKONNANA • Dr. Katrin Kiisk(Ravimiamet) • Dr. Jane Wynen(GSK Euroopa ClinOp) • Dr. Piret Sell(Ravimitootjate Liit, SanofiAventis)

47. KVALITEET, EETIKA, ÕIGUSLIKUD ASPEKTID KUI KLIINILISTE UURINGUTE ALUSTALAD • Dr. Alari Irs(Ravimiamet) • Prof.RuneDahlqvist(Umea Ülikool) • Dr. Ants Nõmper(RaidlaLejins & Norcous) • Prof. IrjaLutsar(Tartu Ülikool)

48. KONKURENTS JA KVALITEET- VASTANDID VÕI SÜNONÜÜMID • Dr. Lemme Urmet(MedFiles) • Dr. Toomas Marandi(PERH) • Dots. Andres Soosaar(Tartu Ülikool) • Dr. Rain Jõgi(TÜ Kliinikum)

49. JÄRELDUSED • Ilma kliiniliste uuringuteta uusi ravimeid ega ravivõimalusi ei tule • Osalemine kliinilistes uuringutes on investeering innovatsiooni ja teadusesse • Osalemine uuringutes arendab nii arste kui ka kogu tervishoidu • Täna on kliinilised uuringud Eestis kasulik nii riigile, tervishoiusüsteemile, haiglale, arstile, patsiendile kui ka ravimitootjale • Kliinilistel uuringutel on väärtus vaid siis, kui kõik uuringu teostajad täidavad neile pandud kohustusi korrektselt

50. TÄNAN TÄHELEPANU EEST!