Immunologie du rejet d’allogreffe

1. Immunologie du rejet d’allogreffe

2. Les différents types de rejet

3. Notions classiques en transplantation expérimentale • Rejet hyperaigu (<24h) • Présence d’anticorps avant la tranplantation • Rejet accéléré (>24h et <5jours) • Réponse humorale anamnestique • Rejet aigu (après 5 jours) • Réponse cellulaire • Rejet chronique (néphropathie chronique de l’allogreffe) > 90 jours (svt plusieurs années) • Réponse immunitaire mixte (humorale+cellulaire) et facteurs non immunitaire

4. Tableaux plus cliniques plus complexes • Immunosuppression • Facteurs non immunologiques • Rôle de la réponse humorale à tous les stades du rejet • Notion de « rejet aigu humoral »

5. Rejets hyperaigu et accéléré • Lié à la présence d’anticorps synthétisés avant la transplantation (rejet hyperaigu) ou dans les jours qui suivent (réponse anamnestique) • Anti-HLA (classe I) • Anti-ABO • (anticorps dirigé contre autres alloantigènes non-HLA : p.ex. anticorps anti-endothélium)

6. Comment les anticorps induisent-ils le rejet? • ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) • Activation de la voie classique du complément • Anaphylatoxines (recrutement de polynucléaires neutrophiles) • Complexe d’attaque membranaire (lyse directe de la cellule)

7. ADCC

8. Anaphylatoxine : recrutement de polynucléaires neutrophiles Complexe d’attaque membranaire

9. Rejets hyperaigu et accéléré • Rares si crossmatch et compatibilité ABO respectés • Importance de la compatibilité ABO • Les antigènes ABO sont exprimés sur les hématies, les lymphocytes et les plaquettes mais aussi sur les cellules épithéliales et endothéliales • A2 moins immunogène que A1 • Le titre d’isoagglutinines IgG prégreffe est pronostique du rejet

10. Protocoles de désensibilisation des receveurs • Classiquement, tant l’incompatibilité ABO que la sensibilisation aux alloantigènes HLA classe I du donneur sont des contre-indications à la transplantation • Compte tenu de la pénurie d’organes, certains centres ont entamé, dans certains cas des protocoles de désensibilisation des receveurs

11. Désensibilisation des réceveurs • Immunoglobulines intraveineuses • Plasmaphérèses • Rituximab (anticorps anti-CD20) • Splénectomie • Immunosuppresseurs (sérum anti-thymocytaire, anti-IL-2)

12. Rejet aigu • 5-90 jours après la greffe • Classiquement lié à une réponse à médiation cellulaire (alloreconnaissance directe de cellules du donneur par les lymphocytes T auxiliaires du receveur)

14. Rôle central des lymphocytes T CD4+

15. Rejet aigu cellulaire • Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages) • Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée) • Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN-g)

16. Rejet aigu

17. Diagnostic du rejet aigu • Biopsie rénale • Infiltration lymphocytes et monocytes (cellules CMH II et IL-2R+) • Au stade expérimental mais très prometteur • Signes d’activation des lymphocytes de Th1 (et des lymphocytes T cytotoxiques) • Sur urine : mRNA perforine, granzyme, FoxP3 • Sur sang : niveau d’expression de cytokines, de perforines et de granzymes par les lymphocytes T

20. Comment éviter le rejet aigu? • Limiter les mismatches DR • Culture lymphocytaire mixte • Si rein de cadavre, améliorer les conditions de prélèvement et de conservation • Qualité de l’immunosuppression

21. Rejet aigu à composante humorale • La composante humorale peut être prédominante ou coexister avec une réponse à médiation cellulaire • Anticorps anti-HLA ou anticorps dirigés contre alloantigènes non-HLA • Antigènes des cellules endothéliales • Antigènes contre récepteurs angiotensine II • …

22. Rejet à composante humorale • L’existence d’une composante humorale importante implique des modalités thérapeutiques différentes : importance de la diagnostiquer sur la biopsie

23. Constitution de la C3 convertase C4b intervient dans l’ancrage à la membrane b C2a C4d (se lie de façon covalente au collagène des membranes basales))et 2b C4b2b

24. Mise en évidence de C4d sur biopsies rénales • Produit de dégradation de C4b • Liaison covalente (ne peut être éliminé) • Stigmate d’une activation du complément par la voie classique • Dans un rein normal, dépôt normal de C4d dans le mésangium glomérulaire et au pôle vasculaire • En cas de rejet lié aux anticorps, dépôt au niveau des capillaires péritubulaires

25. « Rejet chronique »Néphropathie chronique de l’allogreffe

26. Néphropathie chronique de l’allogreffe • Survient après plusieurs mois voire plusieurs années • Répond mal aux traitements • Multifactorielle : « vieillissement accéléré » • Facteurs non immunologiques • Hypertension • Immunosuppresseurs • Maladie rénale nouvelle ou récurrente • Hyperfiltration glomérulaire • Hyperlipidémie

27. Facteurs immunologiques dans néphropathie chronique • La survenue d’un ou plusieurs rejets aigus o la notion d’un traitement immunosuppresseur suboptimal la première année favorisent la néphropathie chronique du greffon • Rôle important de facteurs humoraux • Une proportion importante de patients en néphropathie chronique du greffon présentent des anticorps anti-donneur • Une proportion importante des biopsies sont C4d positives

28. Alloreconnaissance de cellules du receveur par des lymphocytes T présents dans le greffon Risque élevé avec greffons riches en lymphocytes T Greffons hématopoïétiques Intestin Foie Très rare après transplantation rénale Maladie du Greffon contre l’hôte (GVHD)

29. Deux formes • Aiguë (entre 10 jours et 80 jours) • Cibles privilégiées • Foie • Intestin • peau • Chronique (antigènes mineurs) (après 3 mois)

30. Rôle du conditionnement et des agents infectieux dans la survenue de la GVH

31. Adaptation et tolérance • Dans les mois qui suivent une transplantation réussie, les réponses anti-donneur diminuent et le risque de rejet diminue : adaptation • Disparition des cellules dendritiques du donneur • « Anergie » des lymphocytes T du receveur

32. Tolérance • Est-il possible d’envisager un arrêt des immunosuppresseurs? • Protocoles expérimentaux et données cliniques anecdotiques

34. Effet NIMA • Non Inherited Maternal Antigens • Ce sont les alloantigènes maternels dont on n’a pas hérité • La réponse allogénique dirigée contre les NIMA est toujours moindre que celle dirigée contre les NIPA (les antigènes paternels dont on n’a pas hérité)

35. Effet NIMA • L’effet NIMA implique la constitution d’un microchimérisme (persistance de cellules dendritiques de la mère chez son enfant) • Induction de lymphocytes T régulateurs

36. Lymphocytes T régulateurs • Lymphocytes T CD4 • Rôle essentiel dans la régulation négative des réponses immunitaires • Infection • Cancer • Autoimmunité • Transplantation • Sécrétion de facteurs immunosuppresseurs (TGF-b, IL-10,…)

38. Tolérance et manipulation des T régulateurs • Un enjeu majeur en transplantation est la manipulation pharmacologique des lymphocytes T régulateurs • Marqueurs phénotypiques caractéristiques • foxP3, CD25 etc.

39. Autres transplantations

41. Autres transplantations • Pour des raisons évidentes d’urgence, le typage HLA n’est pas toujours pris en considération dans les greffes de cœur ou de foie • Le foie est résistant au rejet hyperaigu (mais respecter ABO si possible) • Risque de GVH plus grand avec foie et intestin qu’avec cœur ou rein

42. Tx Organe solide vs moelle