1 / 57

Heparin induced thrombocytopenia of HIT

Heparin induced thrombocytopenia of HIT. Dr. Pascale Wallemacq. Type 1 Binnen 48 u na start van therapie Blp zelden < 100x10 9 /l “Transient “ Asymptomatisch Hoge dosis heparine IV Blp-aggrerend effect van heparine. Type 2 Binnen de 5 tot 10 dagen na start van therapie

armen
Download Presentation

Heparin induced thrombocytopenia of HIT

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Heparin induced thrombocytopenia of HIT Dr. Pascale Wallemacq

  2. Type 1 Binnen 48 u na start van therapie Blp zelden < 100x109/l “Transient “ Asymptomatisch Hoge dosis heparine IV Blp-aggrerend effect van heparine Type 2 Binnen de 5 tot 10 dagen na start van therapie Blp vaak< 100x109/l (gemiddeld rond 50 à 70x109/l) Normalisatie van bloedplaatjes (Blp) slechts na stop heparine therapie De novo of recidiverende thrombo-embolische complicaties (35% van de HIT-patienten) = HITT Immuungemedieerd (IgG>IgM en IgA) 1. Definitie

  3. 1. Definitie T. Warkentin, Sem. Hemat., 1998

  4. 1. Definitie T. Warkentin, Sem. Hemat., 1998

  5. 2. Fysiopathologie • Verschillende componenten betrokken bij het ontstaansmechanisme van HIT: • Bloedplaatjes • HIT-AL • FcγRIIalfa isovormen • Endotheliale cellen • Leukocyten • Inflammatoire toestand J. Walenga et al., Sem. Throm. Hem., 2004 T. Warkentin, Hematology, 2003 Newman and Chong, Blood, 2000

  6. 2. Fysiopathologie • HIT-AL en bloedplaatjes • Binding van heparine aan PF4 tetrameer  neoepitope (IL8, NAP2 = CXC chemokines) • Vorming van AL tegen heparine-PF4 complex (IgG1 > IgG3 > IgG2 > IgG4 >> IgA en IgM) • Fab-regio van het AL bindt heparine-PF4 complex, terwijl het Fc-gedeelte FcγRII op de Blp-membraan bindt • Activatie van de Blp met • secretie van meer PF4, stollingsfactoren,... uit de alfa-granules • secretie van serotonine, ADP, Ca2+ uit de densebodies => Amplificatie • Vorming van Blp-aggregaten

  7. 2. Fysiopathologie • Receptor isovormen • 2 isovormen op aminozuurplaats 131: een arginine (R) of een histidine (H) • FcγRII-H bindt IgG2 met hogere affiniteit dan de FcγRII-R  hogere frekwentie HIT bij patienten met H/H genotype (Brandt et al., Denomme et al.)

  8. 2. Fysiopathologie • Receptor isovormen • 14C-SRA vaker positief bij Blp van donoren met FcγRII-R  IgG AL meer pathogeen bij patienten met R/R genotype (Gruel et al., Brit. J. Haem., 2003) • Besluit : nog geen duidelijkheid omtrent rol van FcγRII-isovorm

  9. 2. Fysiopathologie • Endotheliale cellen(EC) (J.Walenga et al., Sem. Thromb. Hem., 2004) • Macrovasculaire EC • HIT-AL induceren een blp-afhankelijke interactie met macrovasculaire EC met • Expressie van adhesiemolecules: TF,... • Secretie van IL-6,...  stollingsbevorderend / proadhesief effect

  10. 2. Fysiopathologie • Microvasculaire EC • Rechtstreekse binding van fab-gedeelte van HIT-AL thv glycosaminoglycanen (heparaansulfaat) op oppervlakte van EC en enkel in aanwezigheid van PF4  activatie van EC met: • expressie van adhesiemolecules zoals P-selectin, ... • secretie van IL-6, vWF, ...  stollingsbevorderend / proadhesief effect

  11. 2. Fysiopathologie • Leukocyten • Flowcytometrie • Vergelijking tussen sera van gezonde individuen en HIT-sera • HIT-sera: vorming van blp/leukocyten complexen • Blp: toegenomen CD45 expressie • monocyten en neutrofielen: CD41+ • activatie van neutrofielen: expressie van adhesiemolecules zoals CD11b • monocyten: expressie van TF en secretie van IL-8, alsook rol bij adhesie aan EC  stollingsbevorderend effect

  12. 2. Fysiopathologie • Inflammatoire toestand • sera van gezonde individuen en post-chirurgische patienten als positieve controle • HIT-sera: • IL-6 en TF  aanwezigheid van een bijkomende inflammatoire toestand

  13. 3. Incidentie

  14. 3. Incidentie • Patiëntenpopulatie • Iceberg – model HIT • Incidentie HIT afhankelijk van type populatie en type heparine (review, Brit. J. Haem., 2003)

  15. 4. Kliniek • HIT is en blijft een klinisch diagnose • Onset type 2 HIT: • typical onset (5 tot 10 dagen) • rapid onset (binnen de eerste dagen) (T. Warkentin et al., New. Engl. J. Med., 2001) • delayed onset (>10 dagen) • Klassieke triade • 4T’s (T. Warkentin et al., New. Engl. J. Med., 2001) (T. Warkentin, Haematology, 2003)

  16. 4. Kliniek Probabiliteitsscore: 6-8 = hoog/4-5 = matig/0-3 = laag

  17. 4. Kliniek • Complicaties: • Veneuze trombose: • Thv onderste ledematen: meest frekwent • Thv bovenste ledematen: cave catheters • Longembolen: belangrijkste oorzaak van mortaliteit • Thv bijnier: hemorragische necrose • Arteriele trombose: onderste ledematen > cerebrale arteries > coronaire arteries (itt normale populatie) • Intracardiale thrombose: intra-atriale en intraventiculaire trombi kunnen voorkomen

  18. 4. Kliniek • Complicaties: vervolg • Microvasculaire trombose: minder frekwent • Gangreen thv lidmaat (veneus): associatie met coumarine therapie (DVT/ INR > 3.5) • Huidnecrose: associatie met coumarine • DIC: laag fibrinogeen-gehalte, in 5-10% van de HIT-patienten • Acuut systemische reactie na IV heparine-bolus:t°,rillingen,dyspnoe,hartstilstand,transiente globale amnesie,... • huidletsels: gaande van erythemateuze letsels tot necrose thv injectieplaats

  19. 4. Kliniek • Differentiaal diagnose: • Medicamenteus geinduceerde trombocytopenie (DITP): • Type medicatie: quinine/quinidine en sommige AB (rifampicine, vancomycine) • Kliniek: • Blp < 15x109/l • Petechien en andere hemorrhagische diathesen gaande tot mortaliteit tgv bloedingen. • Infectieuze toestanden: sepsis,...

  20. 4. Kliniek • Recidief ? • Zolang AL detecteerbaar (± 3 maanden) • risico op recidief reëel (T. Warkentin et al., New. Engl. J. Med., 2001) • Geen AL meer aantoonbaar • risico op recidief is laag (review, Brit. J. Haem., 2003)

  21. 4. Kliniek

  22. 4. Kliniek • Recidief ? (T. Warkentin et al., New. Engl. J. Med., 2001) • n=7 • 3 patienten: nieuwe heparinetherapie gedurende 8 tot 19 dagen tussen maand 10 en 13.5 jaren na initiele episode van HIT geen recidief/ geen AL-vorming • 4 patienten: kortdurige preoperatieve behandeling met heparine in het kader van een cardiovasculaire chirurgie  bij slechts 1 patient werden AL gedetecteerd op postoperatief dag 6, maar vertoonde geen Blp-daling/ thrombotische complicaties

  23. 4. Kliniek • Recidief? • CAVE, ondanks laag risico op recidief • Beperken van heparinetherapie tot patiënten die een cardiovasculaire ingreep moeten ondergaan en postoperatief overschakelen op alternatieve anticoagulantia-therapie

  24. 5. Heparine • Pathogenese van HIT in functie van type heparine • Invloed van toedieningswijze/-dosis • Invloed op de kliniek

  25. 5. Heparine • Pathogenese van HIT in functie van type heparine (J.Walenga et al., Sem. Thromb. Hem., 2004) • beinvloedende factoren: • moleculair gewicht • concentratie • graad van sulfatatie • kruisreactie tussen LMWH en HIT-AL

  26. 5. Heparine • Moleculairgewicht: • LMWH tov UFH vertonen: • minder affiniteit voor PF4 tetrameer • minder optimale binding aan PF4 tetrameer • binden ook minder andere proteines (IL-8/NAP-2) • minder gunstige molaire ratio LMWH-PF4 vs UFH-PF4  minder optimale stoichiometrische situatie

  27. 5. Heparine

  28. 5. Heparine • Concentratie van toegediendeHeparine: • Heparine met MG >5000 d • Heparine met MG tussen 3500 tot 4500 d • Heparine met MG <3500 d

  29. 5. Heparine

  30. 5. Heparine • Kruisreaciviteit van LMWH met HIT-AL • ±80% van de HIT-patienten sera met AL tegen UFH vertoonden Blp-aggregatie met LMWH • HIT-AL ontstaan na behandeling met UFH herkennen alle commercieel verkrijgbare LMWH (in vitro-studie)

  31. 5. Heparine

  32. 5. Heparine • Graad vansulfatatie

  33. 5. Heparine • Invloed van toedieningswijze en-dosis • AL-productie bij IV-toediening UFH/LMWH > AL-productie bij SC-toediening UFH/LMWH • Bij UFH hogere AL-titers in de therapeutisch dan in de profylactisch behandelde groep i.t.t. LMWH • Opmerking: • UFH gaat gepaard met hogere AL-titers dan LMWH • UFH meestal gepaard met IgG-AL vs LMWH met IgM- en IgA–AL • Symptomatische HIT-patienten hebben meestal IgG-AL

  34. 5. Heparine

  35. 5. Heparine • Invloed op de kliniek (Gruel et al., Brit. J. Haem., 2003) • n=180 • 59 14C-SRA:+ • 11 patienten behandeld met LMWH en 48 met UFH

  36. 5. Heparine

  37. 6. Labotesten • Regelmatig de Blp bepalen • Andere testen: enkel ter bevestiging van HIT?? • 2 soorten testen: • Functionele testen • Immunologische bepaling van HIT antilichamen

  38. 1. Definitie

  39. 6. Labotesten • Functionele testen • bloedplaatjesaggregatie test (PAT) • 14C-serotonine release test (14C-SRA) • ATP release test (lumi-aggregometry) • heparine geinduceerde bloedplaatjesactivatie test (HIPA) • flow cytometrische bepaling van bloedplaatjes micropartikels

  40. 6. Labotesten • Functionele testen (vervolg) • flowcytometrische bepaling van annexine-V binding • Immunologische bepaling van HIT antilichamen • Solid phase heparin/PF4 Elisa test • Fluid phase heparin/PF4 Elisa test

  41. 6. Labotesten • Functionele testen • bloedplaatjesaggregatie test (PAT) • PRP(1) + AB serum(2) + fys. serum: geen aggregatie • PRP(1) + AB serum(2) + heparine(3): geen aggregatie • PRP(1) + patientenserum(2) + fys. serum: geen aggregatie • PRP(1) + patientenserum(2) + heparine(3): aggregatie(4) (1) normale O donor (2) 30’ op 56°C (3) concentratie 0.1 en 1.0 IU/ml (4) meer dan 20% aggregatie

  42. 6. Labotesten • Functionele testen • bloedplaatjesaggregatie test (PAT) • Optimalisatie van gevoeligheid (Chong et al., Sem. in Hemat., 1998) • Gewassen Blp • FcγRII-his donorenBlp (meer reactief) • juiste heparineconcentraties 0.1 tot 1.0 IU/ml • Optimalistie van de specificiteit • gebruik van 2 negatieve controles • 1 zonder heparine • 1 met hoge dosis aan heparine

  43. 6. Labotesten • Functionele testen • 14C-serotonine release test (14C-SRA) = gouden standaard • methode • PRP+14C-serotonine: 15’ op 37°C • + test serum + heparine(1): 60’ op 22°C • +0.5% EDTA • centrifugatie • scintillatieteller

  44. 6. Labotesten • Functionele testen • 14C-serotonine release test (14C-SRA) • Uitdrukkingswijze • % release = release testserum/totale scintillatie x100 • positief: > 20 % release met 0.1 IU/ml en < 20 % release met 100 IU/ml • nadelen • gebruik van radioactief materiaal

  45. 6. Labotesten • Functionele testen • Opmerking bij PAT en 14C-SRA: • Blp van minstens 5 donoren testen owv grote variabiliteit (FcγRII alfa) in de mate van respons tussen de donoren • Meting moet bij 2 heparine concentraties gebeuren (0.1 en 1.0 IU/ml)  positief • Beide testen zij minder gevoelig voor IgM en IgA, maar reageren wel met IL-8 en NAP-2

  46. 6. Labotesten • Functionele testen • Flowcytometrische bepaling van annexine-V • PRP(1)+ testplasma + heparine(2) op KT, 60’ • CD41a-PE en annexine-V-FITC • Flowcytometrische bepaling(3) (1) normale O donoren (2) 3 concentraties : 0.1, 0.3, 100 IU/ml (3) positiviteit: normale controle +2SD (3.7 + 3.4%)

  47. 6. Labotesten • Immunologische bepaling van HIT antilichamen • ELISA test voor heparine-PF4 antistoffen • microtiterplaat gecoat met hep-PF4 +patientenserum of positieve controle of negatieve controle, 60’ op KT • 5x wassen + antihumaan IgG,A,Mperoxidase conjugaat, 60’ op KT+ 5x wassen • ortho-phenyleen diameer/ureumperoxidase substraat,5’ op KT

  48. 6. Labotesten • Immunologische bepaling van HIT antilichamen • ELISA test voor heparine-PF4 antistoffen • aflezen van absorbantie bij 492 nm • < 0.25 = negatief • > 0.25 < 0.50 = grijze zone • > 0.50 = positief • Nadelen • Geen detectie van AL gericht tegen IL8, NAP2, enz

  49. 6. Labotesten • Sensibiliteit en specificiteit van de verschillende testen • Studie van T. Warkentin (Blood, 2000) • Artikel van Hambleton et al (Hematology, 2000) • Iceberg – Model (review, Brit. J. Haem., 2003)

  50. 6. Labotesten • Studie van T. Warkentin (Blood, 2000) • n=744 • 100 patienten: UFH tijdens of na cardiale chirurgie • 205 patienten: UFH na orthopedische ingreep • 439 patienten: LMWH na orthopedische ingreep

More Related