Ze světa natriuretických peptidů

1. Ze světa natriuretických peptidů Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division (2011)

2. Natriuretické peptidy (NP) = součást kompenzačních mechanismů organismu, které jsou aktivovány změnami cirkulujícího objemu tělních tekutin, mající za cíl udržet krevní tlak, zabránit přetížení kardiovaskulárního systému a zajistit správné prokrvení orgánů.  ANP (NT-proANP, MR-proANP)BNP, NT-proBNP CNP urodilatin (MR-proADM) Zdroj: International Journal of Cardiology, 2009

3. Natriuretické peptidy u rostlin a živočichů • Výskyt NP před 650 – 550 miliony let u jednobuněčných živočichů • Regulace vodního a iontového metabolismu • Regulační systém u rostlin (sekvoje) – plant natriuretic peptide • NP u bezobratlých živočichů • Ryby, ptáci, hadi • Předchůdce dnešních NP – CNP???

4. Historie objevů NP • 1950: distenze pravé síně vede k diuréze a natriuréze (Gauer) • 1981: objev granulí v myocytech srdečních síní (de Boldt) • 1982: popis první molekuly natriuretického peptidu – ANP(Needleman + Forsmann) • 1987: popis srdce jako endokrinního orgánu ovlivňujícího diurézu(Forsmann) • 1988: objev BNP (Sudoh) • 1988: objev urodilatinu (Schultz-Knappe et al.) • 1990: objev CNP (Sudoh) • Další NP: VNP, DNP, PNP

5. Dosud známé NP u člověka ANP: syntéza v srdečních síních (i jiných tkáních)(28 AMK)sekrece závisí na tlaku krve v síních BNP: syntéza v srdečních komorách (i mozku)(32 AMK) syntéza a sekrece podmíněna distenzí komor CNP: syntéza hlavně ve stěnách cév (a CNS)(53 AMK) přesná funkce zatím není známa (neurotransmiter, parakrinní mechanismus) Urodilatin:produkován ledvinami(32 AMK) vylučován do moči přesná funkce není známa

6. Endotel Srdce Zvýšené napětí buněk myokardu vyvolá sekreci endogenních diuretik. Ledviny

7. Strukturní homologie NP Upraveno dle: Jortani S.A. et al. Clinical Chemistry (2004); 50:2, 265-278

8. kardiomyocyt enzymatické štěpení NP:corin(furin) membrána kardiomyocytu krev Zdroj: Labor Aktuell 2008

9. 1 NT-proBNP = 1 BNP

10. Hlavní známé účinky NP SNS = sympatický nervový systém Zdroj: de Lemos J. et al. Lancet 2003

11. ANP NT-proANP BNP NT-proBNP hypertrofie Natriuretické peptidyvylučování z myokardu Zdravé srdce Srdeční selhání ANP NT-proANP BNP NT-proBNP Při srdečním selhání je (NT-pro)ANP a - v mnohem větším rozsahu - (NT-pro)BNP vylučováno z myokardu,což vede k výraznému zvýšení koncentrací těchto látekv krvi. (NT-pro)BNP má podstatně vyšší klinickou senzitivitu,než (NT-pro)ANP. Zdravé srdce vylučuje (NT-pro)ANP a v malém množství také(NT-pro)BNP. Pozn.: To je jeden z důvodů, proč (NT-pro)BNP je detekovatelný v krvi zdravých jedinců.

12. Další funkce NP • Snížení středního tlaku v plícnici, bronchodilatační efekt • Snížení uvolňování ADH (antidiuretický hormon), CRH v mozku • Snížení hladiny TNF-alfa, inhibice aktivity makrofágů,antimikrobiální efekt • Lipolytický účinek na adipocyty (beta-oxidace MK → zdroj energie pro selhávající myokard), zvýšení glykémie • Snížení produkce hormonů štítnice, zvýšení TSH • Ovlivnění složení sekretu pankreatických a slinných žláz, snížení tvorby žluči

14. Odbourávání (NT-pro)BNP • Buněčná degradace, pomocí clearancových receptorů (NPR-C) – tuková tkáň • Proteolytické štěpení proteázami (neprilysin, neutrální endopeptidáza, meprin A, dipeptidylpeptidáza IV)– bohatě prokrvené tkáně • Krevní kallikreiny, ACE • Ledviny - minoritní mechanismus • Jaterní clearance • Hlava a krk (jugulární oblast)

15. Stanovení (NT-pro)BNP • Výběr zkumavek • Sérum, heparinizovaná plazmaEDTA plazma: hodnoty o cca 10 – 13 % POCT: plná heparinizovaná krevCitrátová + oxalátová plazma: NE(BNP: jen EDTA plazma, ne skleněné zkumavky) • Odběr po 15 – 20min. klidu, vsedě nebo vleže

16. Podmínky skladování (NT-pro)BNP Ani pětinásobné zmrazení a opětovné rozmrazenínevede k významným změnám koncentracíNT-proBNP v séru a plazmě. Zdroj: Am J Cardiol 2008;101(suppl.):9A-15A

17. Intraindividuální variabilita Věk Pohlaví BMI Fyzická zátěž Renální funkce Anemie Vliv thyreoidálních hormonů Preanalytické vlivy na hladinu NP

18. Různí výrobci BNP =výrazně odlišné hodnoty! Zdroj: Am J Cardiol 2008;101(suppl.):p.12A

20. %

21. Glykosylované formy NP • proBNP, NT-proBNP – nové poznatky, třeba detailně prostudovat • Plazma - různé formy s různým podílem glykosylace • Molekula NT-proBNP - místa s kompletní a inkompletní glykosylací (v oblasti detekční protilátky)

22. Klinické využití NP

23. Klinické využití NP ① Diferenciální dg. pacientů s akutní symptomatologií(dušnost, stenokardie): - kardiální vs. nekardiální příčiny Diagnostika akutního srdečního selhání (AHF) nebo akutní dekompenzace chronického srdečního selhání (CHF) ② Součást diagnostiky chronického srdečního selhání ③ (Ne)stabilní onemocnění koronárních cév ④ Optimalizace/individualizace léčby srdečního selhání ⑤ Screeningové programy ⑥ Stanovení u dětí

24. Zásadní význam stanovení natriuretických peptidůspočívá v jejich vysoké negativní prediktivní hodnotě.

25. Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31

26. Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31 Guidelines České kardiologické spol.neuvádějí, pro jaký analytický systém platí doporučované cut-off hodnoty BNP.

27. Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31

28. Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31

29. NT-proBNP u akutní dušnosti • PRIDE StudyThe ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department(Am J Cardiol 2005; 95:948-54) • 599 pac. s akutní dyspnoe, vyšetřených na emergency • Jednoznačné doporučení stanovit NT-proBNP u dyspnoických pacientů

30. Studie ICON(J Am Coll Cardiol 2005; 45:140A, Suppl. A) • Mezinárodní studie, 4 centra na 3 kontinentech • 1256 pacientů s podezřením na akutní srdeční selhání • Výsledky:720 pac. (57.3 %) – potvrzeno akutní srdeční selhání medián NT-proBNP = 5669 pg/ml (vs 177 pg/mlu pac. bez srd. selhání, p<0.00001)hladina NT-proBNP korelovala se závažností příznaků • Závěr:Stanoveny cut-off hodnoty NT-proBNP pro potvrzení dg. akutního srdečního selhání podle věku a cut-off pro vyloučení (rule-out) srdečního selhání.

31. Cut-off hodnoty NT-proBNP pro vyloučení nebo potvrzení AHF NT-proBNP[pg/ml] Potvrzení AHF 1800 pg/ml (věk) Senz. Spec. PPV NPV (%) (%) (%) (%)450 (<50 let) 97 93 76 99 900 (50-75 let) 90 82 82 881800 (>75 let) 85 72 92 55 900 AHF málo pravděpodobné,posoudit hodnoty podle věku 450 pg/ml Senz. Spec. PPV NPV (%) (%) (%) (%)300 99 60 77 98 300 AHF vyloučené 40 50 věk [roky] 60 70 80 Zdroj: Januzzi et al. J Am Coll Cardiol 2005

33. Prognostický význam NP • Prognostický význam NT-proBNP u akutní destabilizace HF • Pokles NT-proBNP u pacientů s účinnou léčbou- pokles by měl být alespoň o 30 % během hospitalizace (Δ NT-proBNP přijetí vs propuštění)- pokud není známa vstupní hodnota NT-proBNP, hladina by měla poklesnout alespoň pod 4000 pg/ml. Zdroj: Am J Cardiol 2008;101 (suppl): 67A-71A

34. Prognostický význam NT-proBNPu pacientů s akutní dušností • Krátkodobá prognóza:NT-proBNP >5000 pg/ml při přijetí  vyšší riziko úmrtí v následujících 76 dnech • Dlouhodobá prognóza:NT-proBNP >1000 pg/ml při přijetí  vyšší riziko úmrtí v následujícím roce • Doporučení:„Multimarker Approach“(renální funkce, Hb, troponin, CRP, …) Zdroj: Am J Cardiol 2008;101 (suppl): 49A-55A

35. Vyloučení CHF! • NT-proBNP < 125 pg/ml • BNPdle doporučenívýrobce • Vyšetřeníspecialistou Diagnóza CHF “Rule out” • Pacient vyšetřený praktickým lékařem • dušnost • otoky • intolerance zátěže ostatní

36. Guidelines České kardiologické spol.neuvádějí, pro jaký analytický systém platí doporučované cut-off hodnoty BNP. Zdroj: Cor et Vasa 2007;49(1):K5-K34

37. Zdroj: Cor et Vasa 2007;49(1):K5-K34 Opakované/sériové měření NP při ambulantním sledování nemocných

38. Populační studie: 194 pacientů se CHF + 14 zdravých probandů NYHA I = 20 NYHA II = 87 NYHA III = 82 NYHA IV = 5 p < 0.05 Hladina NT-proBNP koreluje s NYHA. Zdroj: Haas et al., 2000

39. Natriuretické peptidy a NYHA Zdroj: Rev Cardiovasc Med 2003, Spring; 4(2):72-80

40. Eur Heart J. 2008; 29: 2388-2442

42. Eur Heart J. 2009; 30: 382-383 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: application of natriuretic peptides Pfister & Schneider

43. Ischémie myokardu a NP • Ischémie myokardu je výrazným stimulem pro uvolnění NP.NP ale nelze využít jako diagnostický marker ischémie. • NT-proBNP a BNP jsou silnými prediktory mortality a výskytu srdečního selhání u pacientů s akutními koronárními syndromy (AKS) a chronickým stabilizovaným postižením venčitých tepen. • Terapeutická opatření???

44. NT-proBNP u pac. s nestabilní AP(GUSTO-IV) NT-proBNP měřeno <5 hod. od začátku příznaků. % Death at 1 year N-proBNP <98 184 293 452 669 1006 1491 2399 >4364 ng/L Zdroj: James SK et al. Circulation 2003;108;275-81

45. Individualizace léčby AHF/CHF pomocí NP • Zatím neexistují jasná doporučení pro:- frekvenci vyšetření - optimální hladinu NP- terapeutické zásahy • Snížení hladiny NP = účinná léčba(CAVE: krátkodobé zvýšení NP na začátku léčby beta-blokátory) • Při dlouhodobém sledování ambulantních pacientů s CHF nutné počítat s „přirozenou“ fyziologickou variabilitou NP ve výši 15 (NT-proBNP) - 40 (BNP)%.

47. Screeningové programy diabetici hypertonici primární péče (???)

48. Stanovení NP u dětí • Porod  výrazná elevace NP v krvi novorozencePokles během prvního týdne života • Sledování NP:- děti s vrozenými srdeč. vadami- onkologičtí pacienti na chemoth- dif. dg. akutní dyspnoe • Obecné doporučení cut-off pro NT-proBNP:- vyloučení HF (<300 pg/ml)- potvrzení HF (>450 pg/ml)

49. Další možnosti využití NP - kardiomyopatie při renálním selhání- cirhotická kardiomyopatie- fibrilace síní- plicní hypertenze- kardiotoxické působení léků a jedů- sepse - zánětlivá postižení srdce- ARDS- CHOPN s cor pulmonale- subarachnoidální krvácení- srdeční fibróza- endokrinní nemoci, …

50. 52 pacientů s malignitami na chemoterapii, 62 cyklů chemothOdběry krve na stanovení NT-proBNP: - před zahájením infuze cytostatik- po ukončení infuze- za 12, 24, 36 a 72 hod. po ukončení infuzePacienti sledováni echokardiograficky po dobu 1 roku.