Marianne Hokland mikrmh@nf.au.dk

1. T LYMFOCYTTER udvikling og modning T lymfocyt medierede funktioner Marianne Hokland mikrmh@nf.au.dk

2. AGENDA T LYMFOCYT UDVIKLING og MODNING (Abbas & Lichtman, kap 4) T LYMFOCYTTER i forhold til øvrige elementer i immunsystemet T LYMFOCYT UDVIKLING MODNING i THYMUS

3. T lymfocytter - plads i immunresponset

4. IMMUN DEFEKTER Cytomegalovirus Herpes Simplex Virus Herpes Zoster Virus Mycobacterier Listeria Monocytogenes Candida Cryptococcus Cancer MEDFØDTE Defekter i T celle udviklingen Defekter i T celle funktionalitet (SCID) ERHVERVEDE Transplantations patienter Leukemi patienter HIV patienter

5. Hvad er det så præcis T lymfocytterne kan?

6. T lymfocytters vigtigste opgaver elimination af mikroorganismer, som kan overleve i fagocyt vesicler eller i cytoplasmaet i inficerede celler immunregulation

7. T lymfocytter “ser” cellebundet antigen TCR genkender antigen (peptid) præsenteret på MHC Fig 4.7 (udsnit)

8. Krav til T celle receptoren (TCR) T celler skal på den ene side have SPECIFICITET for et enkelt antigen (eks fra en mikroorganisme) - og på den anden side “dække” hele repertoiret af antigener (eks mikroorganismer) - DIVERSITET - og TCR skal genkende cellebundet antigen!

9. T LYMFOCYT UDVIKLING - OVERSIGT T celle forstadier udvikles i knoglemarven og migrerer til thymus T lymfocytter udvikles og selekteres i thymus modne T celler migrerer til perifere lymfoide organer aktiverede T celler migrerer til “infektiøse” foci

10. T lymfocytter udvikles fra en pluripotent hæmatopoietiske stamcelle i knoglemarven

11. T lymfocytter - modning i thymus T lymfocyt forstadier udvikles i knoglemarven og migrerer til thymus T lymfocytter udvikles og selekteres i thymus modne T celler migrerer til perifere lymfoide organer aktiverede T celler migrerer til “infektiøse” foci

12. Lymfocyt forstadieceller migrerer ind i thymus

13. T lymfocyt modning Fig 4.8

14. T lymfocytter modnes i thymus

15. Proliferation prolifererende thymocytter thymus epithel celler

16. Antigen receptor DIVERSITET innat immunitet adaptiv immunitet 2.1 (udsnit)

17. Germline organisering af TCR gen loci Fig 4.9 (udsnit)

18. rearrangement af TCR Fig 4.11 (udsnit)

19. rearrangement af TCR Fig 4.11 (udsnit)

20. SELEKTION Fig 4.8

21. TCR - elementer “fremmed” peptid Fig 3.1 MHC “eget” MHC

22. Positiv selektion for at sikre, at TCR binder MHC - skal T cellerne gennemgå en såkaldt selektionsproces (positiv selektion), - hvor kun de T lymfocytter med TCR der binder til MHC molekyler får lov at leve videre

23. Positiv selektion CD4 CD8 Fig 4.13

24. POSITIV SELEKTION Der er nu selekteret, således at kun de T lymfocytter med TCR der kan genkende eget MHC har overlevet

25. ...MEN..... hvad med de T lymfocytter, hvis TCR genkender egne antigener (peptider)? de elimineres ved negativ selektion

26. T lymfocyt selektion i thymus

27. Udtryk af vævsspecifikke peptider i thymus vævsspecifikke antigener udtrykkes af thymus medulla epitheliale celler GAD67 (CNS) Insulin (Pancreas) Derbinksi et al, 2001

28. Resultatet af thymus selektion POSITIV SELEKTION sikrer overlevelse af thymocytter med TCR, som genkendet eget MHC bestemmer hvilken co-receptor (CD4 eller CD8) T cellen udtrykker NEGATIV SELEKTION fjerner thymocytter med potentielt autoreaktive TCR “selv-tolerant” T celle repertoire (“central” tolerans)

29. RESULTATET - so far

30. en anden type T celle linie (Tgamma/delta) Tgamma/delta celler - gennemgår samme rekombination involverende TCRgamma og delta loci migrerer til eks epithel i hud, mave-tarm kanal, reproduktions-systemet udgør hos det voksne individ <5% af T lymfocyt populationen Fig 7.19

31. ..så langt er vi kommet T cellers udvikling og modning

32. MODNE T LYMFOCYTTER >95% udtrykker TCRαβ og <5% udtrykkerTCRγδ ca 80% af lymfocytter i blodet er T celler ca 2/3 er CD4+ (Thelper) og 1/3 CD8+ (Tcytotox) indtil de møder et “deres antigen”, kaldes de “naïve T lymfocytter”

33. PAUSE!!!