Néocancérogénèse physique

1. Néocancérogénèse physique Georges NOEL Centre Paul Strauss

2. irradiation temps 0 ionisations - excitations seconde radicaux libres seconde seconde réactions biochimiques minute Lésions ADN heure mort immédiate jour mort différée semaine réparations lésionnelles mois Ad integrum année descendance Mutations cancérisation Mutations transmissibles L’irradiation et le temps

3. Conséquences biologiques des interactions

4. Effets stochastiques ou la tartine de Nutella • Gravité indépendante de la dose • Tout ou rien • La probabilité augmente avec la dose • Pas de dose seuil (ou très faible) • Prédiction individuelle impossible • Peu fréquents • Non spécifique • (très) tardifs

5. Le dogme radiobiologique • L’induction d’effets retardés (cancers, anomalies dans la descendance) est le produit de l’action directe des radiations sur l’ADN contenu dans le noyau de la cellule • Effet aléatoire (dépôt de dose aléatoire) • Dose au-delà de laquelle il n’y a plus d’effet : mort cellulaire • Dose en deçà de laquelle il n’y a pas d’effet : dose seuil

6. Niveau de dose Leniveau de dose est déterminant pour les effets biologiques: • ---> à très faible dose (1 mGy): • pas de signalisation vers une réparation. Les quelques cellules irradiées sont éliminées (probablement) par apoptose. • ----> à des doses plus élevées (>5mGy): • signalisation des dommages et activation des voies de réparation pouvant être fidèles ou fautives. Une réparation fautive est mutagène et peut augmenter le risque de cancer. • ----> à des doses beaucoup plus élevées (> 200mGy): • Compétition entre réparation et apoptose.

7. Directive européenne 97/43/Euratom (JO des Communautés européennes n° L 180 du 9 juillet 1997) « Les expositions des volumes cibles sont programmées cas par cas, en tenant compte du fait que les doses pour les volumes et tissus autres que ceux de la cible sont maintenues au niveau le plus faible possible et conformes aux fins radiothérapeutiques de l ’exposition » • C’est ALARA pour les tissus sains

8. Cadre réglementaire • Directive européenne 97/43/Euratom (JO des Communautés européennes n° L 180 du 9 juillet 1997) « Les expositions des volumes cibles sont programmées cas par cas, en tenant compte du fait que les doses pour les volumes et tissus autres que ceux de la cible sont maintenues au niveau le plus faible possible et conformes aux fins radiothérapeutiques de l ’exposition » • C’est ALARA pour les tissus sains

9. La dose • S’exprime en Gy: correspond à l’énergie absorbée par unité de matière • Joule/ kilogramme J/kg • 1 J/Kg= 1 Gy (Gray = Louis Harold Gray)) • Depuis 1975 a remplacé le rad • 1 Gy = 100 cGy = 100 rad • 10-20 Gy sur l’ensemble du corps = décès = 1000 J pour un adulte = énergie nécessaire à la digestion de ¼ de sucre

10. Dose équivalente • Prend en compte l’effet biologique des radiations • WR = facteur de pondération • La dose équivalente H = Dose absorbée (D) * coefficient Wr • S’exprime en Sievert (Sv) 1 Sv = 1000 mSv

11. Dose efficace • Prend en compte l’organe irradié (WT) • E = D1WT1WR1 + D2WT2WR2 + D3WT3WR3 +… • Cumulative dans le temps • S’exprime en Sv

12. Débit de dose • Dose délivrée par unité de temps • Radiothérapie : 1 Gy par minute • Hiroshima : 1 Gy par seconde • S’exprime en Gy/mn, Gy/s, mSv/an

13. Importance relative des sources d’exposition • Doses* annuelles délivrées, en moyenne, par les sources de notre environnement • Naturelles: 2.4 mSv • Médicale: 1 mSv • Militaires: 0.02 mSv • Industrielles: 0.01 mSv • Nuage de Tchernobyl en France: 0.088 mSv (dose engagée sur 50 ans) * Comité Scientifique des Nations Unies sur les Effets des Radiations AtomiquesUNCEAR

14. Exposition : la loi Année Travailleurs Public • 600 mSv/an (0.2 Roentgen/j) • 500 mSv/an (1 Roentgen/sem) • 150 mSv/an (0.3 Roentgen/sem) 1959-1977 50 mSv/an 5 mSv/an 1990 20 mSv/an 1 mSv/an

15. Dose Obligatoires Aléatoires Gravité Augmente avec la dose ___ Seuil (700 mSv) RIEN • Probabilités • Le risque de cancer augmente avec: • La dose • Le temps • L’âge à l’exposition • Gravité constante avec le temps passé • Seuil incertain (200 mSv) Temps Précoces Tardifs (à partir de 3 ans) Effets pathologiques des R.I.

16. Le dogme radiobiologique • L’induction d’effets retardés (cancers, anomalies dans la descendance) est le produit de l’action directe des radiations sur l’ADN contenu dans le noyau de la cellule • Effet aléatoire (dépôt de dose aléatoire) • Dose au-delà de laquelle il n’y a plus d’effet : mort cellulaire • Dose en deçà de laquelle il n’y a pas d’effet : dose seuil

17. Effets aléatoires : cancers Excès de cancers Effet seuil : peu probable car une CSB est créée avec quelques eV R = 5.10-2 Sv-1 ? Dose 50 ? 200 ? mSv

18. Effet seuil ? • La poursuite des études après 1985 • les cancers continuent à apparaître en excès plus de 40 ans après l’hypothèse de la linéarité sans seuil • Limite d’exposition : 200 mSv à 50 mSv • Forte dose/temps cours = faible dose temps long ?

19. Le risque après exposition aux radiations ionisantes • Basé les conséquences des bombes atomiques • Il faut distinguer : • Les leucémies • Les tumeurs solides

20. Les modèles par les organismes nationaux et internationaux • RERF 88 • Fondation pour la Recherche des Effets sur les Radiations (Hiroshima) • BEIR V (1990) • Comité de l'Académie des Sciences des Etats-Unis sur les effets biologiques des rayonnements ionisants • UNSCEAR 94 • Comité Scientifique des Nations Unies sur les Effets des Radiations Atomiques

21. RERF 88 • Fondé sur le suivi de la mortalité des survivants d'Hiroshima et de Nagasaki • Modèle de risque absolu et un modèle de risque relatif pour les différents types de cancers radio-induits • différencie • les hommes et les femmes • l'âge à l'exposition. • Ces modèles sont dérivés des données de mortalité sur la période 1950 - 1985

23. Résultats de la surveillance (1994) • 86 000 personnes surveillées • De 1950-1985 • 156 leucémies attendues / 231 observées (+ 75 cas) • Tumeurs solides • Œsophage, estomac, colon, poumons, seins, myélome • Augmentation nette du risque • Délai plus long que pour la leucémie • Vessie, utérus, ovaires, CNS • Risque probable • Rectum, foie, prostates • Aucun excès de risque • De 1950 à 1985 • 6581 cas attendus / 6887 observés (+ 306 cas) • Pas de risque en decà de 200-500 mSv

24. 1997 : Pearce et al, Cancer Res • 50 ans après l’irradiation : • Encore de nouveaux cancers • Très faible pour les leucémies • Diminution du risque avec le temps pour la cohorte irradiée avant l’âge de 10 ans • Effet non linéaire de la dose pour les leucémies • Risques pour des doses effectives de l’ordre de 50 mSv

25. 02/05/1986 26/04/1986 28/04/1986 03/05/1986 30/04/1986 05/05/1986

26. Tchernobyl • Personnes vivantes dans la surface ayant reçu plus de 555 kBq/m2 de 137CS : 270 000 dose reçue moyenne > 50 mSv • Personnes vivantes dans la surface ayant reçu plus de 37 kBq/m2 de 137CS : 5 200 000 dose reçue moyenne > 10 mSv • dose cumulée sur 20 ans (radioactivité naturelle 1 mSv/an Estimation du risque de décès par cancer

27. Risque de cancers de la thyroïde après Tchernobyl • Risque 1970 et 2001 : • de 0.4/100 000 à 3.5/100 000 • garçons (+775%) • +1020% haute exposition • + 571% basse exposition • de 0.8/100 000 à 16.2/100 000 • filles (+1925%) • +3286% haute exposition • +250% basse exposition

28. Le risque de cancer en radiologie • Irradiation pour radiologie = 14% de l’exposition totale dans le monde (naturelle et artificielle) • Risque difficile à évaluer car très faible • Population de référence (Nagasaki et Hiroshima) • 1981 : Doll et Peto estime que 0,5% des cancers aux EU sont attribuables au RX pour le diagnostic

29. Thorostrast • Suivi pendant plus de 25 ans • 4000 patients • 50 ans après les injections • Cancers du foie : risque cumulatif de 55 %

30. Risque cumulé jusqu’à 75 ans • 15 pays • Cancers de l’œsophage, estomac, colon, foie, poumon, vessie, thyroïde • Modèle linéaire de risque relatif • Prise en compte du type d’examen • Modèle basé sur la population survivante des bombe atomique (modèle BEIR et RERF) • Estimation +++

31. Risque attribuable par les Rx par organe (UK) % Risque attribuable = risque cumulé x 100 / population à risque

32. Risque induit par la radiologie Risque de cancers attribuables en fonction du # d’examen diagnostique Relation entre la fréquence des examens le risque de cancer Dose cumulative

33. Critiques de l’étude • Postulats: • Pas de dose seuil • La population qui bénéficie des radiographies a le même taux de mortalité que la population générale • La dose d’irradiation persiste indéfiniment • Questions sans réponse: • Rôle de l’âge à l’examen? • Rôle de l’organe ? • Modèle de risque = pour tout organe ? Pour tout type de tumeur ? Extension de ces résultats aux autres cancers ? (qui ne sont pas consignés dans les bases du BEIR ou du RERF)

34. Cahan WG, Woodart HQ, Highinbotham NL, Stewart FW, Coley BL. Sarcoma arising in irradiated bone. Report of eleven cases. Cancer 1948;1: 3-29

35. Définition du cancer radio-induit • Apparition après un délai minimum de 5 ans après la fin de l’irradiation • Développement dans le site d’irradiation • Anatomo-pathologie différente du cancer initialement traité • Risque disparait à 10-15 ans pour les leucémie, il persiste pour les tumeurs solides, au delà de 25 ans

36. Résultat final de la réparation de l’ADN • Résultats de la réparation de l’ADN • réparation complète • aberrations chromosomiques • mutations et délétions avecun faible risque de transformation cancéreuse • Régulation de la mort cellulaire • Définition radiobiologique de la mort cellulaire: perte de la capacité proliférative • Mécanismes • arrêt en G1 • Mitonécrose (+ inflammation) • Apoptose (sans inflam.) • Manifestations tissulaires et organiques de la mort cellulaire: effets tissulaires

37. Mutagénèse et carcinogénèse radio-induite • Caractéristiques des mutations radio-induites • Pertes de matériel génétique • Phénomène récessif • Nécessité d’un deuxième événement • Effet sur les freins de la prolifération cellulaire, les « anti-oncogènes » • Conséquences très tardives • Le caryotype des tumeurs radio-induites pourrait être spécifique • Rareté des cancers radio-induits

38. La transformation cellulaire ne peut se faire qu’à faible dose • La probabilité maximale se situe vers 7 Gy • On l’observe classiquement en bordure de volume irradié • Il s’agit plus volontiers de sarcomes que de carcinome

39. Réparation des lésions de l’ADN Reconnaissance des dommages Signalisation (ATM/ATR/PARP-1/p53/BRCA1/BRCA2…) Réparation des mésappariements (MMR) Excision de Bases (BER) Excision de Nucléotides (NER) Recombinaison homologue (RH) Recombinaison non homologue (NHEJ) hMLH1 hMSH2 hOGG1 hNTH HAP1 Polb XRCC1 Lig3 XPA, B, C, D XPE, F, G CSA CSB hRAD50/ MRE11/NBS1 hRAD51 hRAD52 hRAD54 XRCC2 XRCC3 XRCC5 (Ku86) XRCC6 (Ku70) XRCC7 (DNA-PK) XRCC1 Lig4 Synthèse translésionnelle hREV2 hRAD30

40. Réparation des cassures double brin • Recombinaison homologue • hRAD50/MRE11/Nbs • hRAD51/ BRCA1, BRCA2, hRAD52, hRAD54 • XRCC2, XRCC3 • Nécessité d’une séquence homologue • Phases S et G2 • Mécanisme fidèle • Suture non-homologue • Ku70/Ku80/DNA-PKcs , ARTEMIS • (hRAD50/MRE11/Nbs), FEN-1 • XRCC4, LIG4 • Phase G1 • Mécanisme infidèle

41. La suture non homologue

42. Situation hétérogène • Quelques situations spectaculaires, représentant moins de 10% des patients (enfants, Hodgkin…), ne doivent pas cacher… • Une immense majorité silencieuse de plus de 90% d’adultes semi-âgés …

43. Parmi la vaste majorité des patients adultes « semi-âgés » • La succession de cancers pelviens • Prostate puis rectum • Endomètre ou col puis rectum • Les irradiations pour des pathologies à très haut taux de guérisons • Maladie de Hodgkin puis cancer bronchique ou du sein • Séminome testiculaire puis cancer digestif • Irradiation mammaire interne des cancers du sein puis cancer bronchique • Notions possibles de sites (rectum, bronches) et de co-carcinogènes (tabac, chimiothérapies)

44. Dosimétrie clinique • Le risque se situe essentiellement dans les volumes recevant une dose « moyenne » entre 10 et 40 à 80 Gy (dose prescrite) • Le risque semble très faible pour les tissus ayant reçu moins de 10 Gyau total • Attention: c’est TOUJOURS une irradiation fractionnée à faible dose par fraction (moins de 1 Gy) • L’équivalence de ce seuil avec une dose unique se situe entre 4 et 7 Gy • Ce « risque faible », c’est quelque chose de nettement inférieur à 1% chez « l’adulte semi-âgé »

45. Risque relatif de second cancer après irradiation Perte de vie à 20 ans due aux cancers secondaires : 7%

46. La radiothérapie des lésions bénignes • Spondylarthrite ankylosante • 2 à 6 Gy • Ensemble du rachis • Cohorte 14 000 patients : risque leucémie x 5 • Arthrose ou Spondylarthrite ankylosante • Étude danoise 20024 patients • Risque de leucémie et myélome dès > 0.5 Gy

47. L’irradiation pour teigne • De 1948 à 1960 • Près de 10,834 enfants • Comparaison avec «contrôles» et frères et sœurs non irradiés (10 834 + 5392) • Dose moyenne au cerveau : 1.5 Gy • Tout cancer • RR : 6.9 [4.1-11.6] • Tumeurs cérébrales • RR: 8.4 [4.8-14-8] • Relation dose/tumeur : RR  20 si la dose  2-3 Gy

48. Les cancers induits par la radiothérapie • Survie suffisamment longue • Tumeur guérissable • Tumeur guérie grâce à la radiothérapie ? • Prix à payer ? • Quelle information ? • Quelle surveillance ? Attention dans les études: tumeur ≠ cancer

49. Maladie de Hodgkin • Risque leucémogène (lignée myéloïde) • Chimiothérapie : 10% à 10 ans • Radiothérapie de 0.2 à 3.4% à 15 ans selon volume • Lymphome malin non hodgkinien • Relation non démontré • Tumeurs solides • Taux cumulé de 10-15% à 15 ans

50. Maladie de Hodgkin • Cancers broncho-pulmonaires • RR : 1.7 – 7.7 • Risque lié à la dose: 10 x si dose > 9 Gy / 1 Gy • Cancers du sein • RR : 1.4 à 4.4 • Rôle de l’âge à l’irradiation • RR = 4.4 si âge > 30 ans • RR = 17 si âge 20-29 ans • RR = 38 si âge < 20 ans • RR = 75 si âge < 16 ans • Cancers de la thyroïde • RR : 2.4 à 68 • Rôle de l’âge à l’irradiation et de la dose