Biotherapeutics

1. Biotherapeutics Curso de Novos – Púrpura Trombocitopênica Imune

2. PTI – Púrpura Trombocitopênica Imune INTRODUÇÃO • Distúrbio hemorrágico adquirido mais frequente na criança • Doença auto-limitada • Completa resolução em semanas ou meses com ou sem tratamento • 30% das PTI agudas evoluem com trombocitopenia persistente • Faixa etaria: Mais comum: 18 meses até 6 anos Pode ocorrer em lactentes com 2 a 3 meses e adolescentes Antes dos 2 meses: Ac antiplaquetas adquiridos passivamente da mãe com PTI Se sensibilizado por antígeno plaquetário da criança (trombocitopenia aloimune neonatal) PTI clássica não é vista em neonatos.

3. INCIDÊNCIA Incidência anual: 1 casos por 20.000 crianças/ano 1 casos por 50.000 adultos/ano Predomínio de incidência no sexo feminino durante a adolescência Raramente devido exposição a drogas

4. QUADRO CLÍNICO Bom estado geral, previamente saudável Subitamente apresenta equimoses e petéquias Às vezes acompanhada de epistaxes e sangramento em mucosa oral Ao exame fisico: Sem linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, ou outro sinal sistêmico No hemograma contagem da série branca e vermelha normal para a idade.

5. ANAMNESE História de infecção viral recente ou imunização com vacina de vírus vivo Alguns vírus são associados com PTI Rubéola, varicela, caxumba, citomegalovirus, Epstein-Bar e hepatites. Maioria dos casos: infecção não específica Idade de pico de incidência é de 5 anos Resolução em 6 meses em cerca de 80% dos casos

6. FISIOPATOGENIA Diferenças clínicas e epidemiológicas entre PTI aguda e crônica sugerem mecanismos fisiopatológicos diferentes PTI aguda: Destruição de plaquetas deriva de anticorpos gerados durante resposta imune à infecção viral ou bacteriana que fariam reação cruzada com antígenos plaquetários. PTI crônica: Consequência de defeito na regulação imune, resultando na geração de anticorpos plaqueta específico, como nas doenças auto-imune.

7. PTI- patogênese Defeitos imunes 3 categorias: • Defeitos da tolerância central (sistema imune precoce) • Bloqueios na diferenciação com anormalidades de linfócitos T e B • Defeitos na tolerância periférica resultantes da estimulação imune

8. Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) Crônica Duração > 6 meses1 Mais comum em adultos do que em crianças2 Idade Mediana - 56 anos3 Mulheres 2x > homens2 Remissão espontânea – 2% 1. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 3. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527.

9. PTI - Diagnóstico Diagnóstico Clínico PTI Clássica Esfregaço de sangue periférico revela trombocitopenia, plaquetas de dimensão normal ou grande, glóbulos vermelhos e leucócitos glóbulos brancos com morfologia normal 1 hemograma completo tipicamente normal 2 Anticorpos antiplaquetas geralmente positivo 2 Aspirado de medula óssea Aumento do número de megacariócitos 3 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 3. Karpatkin S. Lancet. 1997;349:1531-1536.

10. Diagnóstico Diferencial Trombocitopenia induzida por drogas 1 Infecção*2 Infiltração metastática da medula óssea2 Síndrome hemolítico-urêmica2 Púrpura trombocitopênica trombótica2 Pré-eclâmpsia†3 HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas, baixa contagem de plaquetas), síndrome†3 Anemia aplástica2 Linfoma1 Leucemia1 *Mais comum em crianças †Associadas à gravidez 1. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

11. Tratamento de Emergência Objetivo: cessação imediata do sangramento IVIG Anti-D Corticosteróide Intravenoso (IV) Terapia combinada Transfusão de plaquetas Trombopoietinas Intervenções Auxiliares2 Interromper agentes anti -plaquetários Controle da pressão arterial Terapia antifibrinolítica Transfusões 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251.

12. Imunoglobulina humana Intravenosa em PTI vs. corticosteróides Vantagens IVIG • Elevação das plaquetas dentro de 24 horas de tratamento. • < risco de cronicidade • A alta dosem de IVIg foi comparada com os corticosteroides sistêmicos em estudos multicêntricos randomizados e descobriu-se que oferece uma vantagem clinicamente relevante Episódio agudo- 0,8 a 1 g/ kg de peso no 1º dia e pode ser repetido uma vez no dia 3º ou 0,4 g/ kg de peso (2 a 5 dias). Pré-IVIG Pós-IVIG

13. IVIG em PTI Mecanismo de Ação • Bloqueia destruição das plaquetas cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos • Bloqueia receptores Fcg II/III • Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos • Induz apoptose de células B in vitro • Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento • Inibe a maturação de Células dendríticas • Alteração de citoquinas aumentam: IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 • Neutraliza Ac anti-HLA • Ação em células T- modificando a resposta imune

14. Corticosteróides Mecanismo de ação Suprime o sistema imune Reduz a destruição de plaquetas recobertas com anticorpos na medula óssea e periférica1 Inibe a produção de anticorpos1 Eficácia Aumenta o número de plaquetas em adultos2 e crianças3 Complicações: ulcera peptica, hiperglicemia, insonia, retenção hídrica, alteração humor,hipertensão,aumento risco infecção 1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527. 3. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.

15. Imunoglobulina anti D Anti-soro policlonal contra o antígeno Rh (D) dos eritrócitos Anticorpos aderidos a eritrócitos Rh(D) + levam a decréscimo na destruição de plaquetas, com pouco ou nenhum efeito no sistema imune Efetividade dependente de baço funcionante em pacientes Rh(D) +

16. Anti-D liga-se ao antigeno D dos leucócitos1 Anti-D–revestido dos leucócitos compete com plaquetas recobertas com anticorpos para remoção pelos macrófagos1 Eficácia comparável ao IVIG e aos corticosteróides 2,3 Antibody Macrophage Nucleus Platelet Granules Fc Receptor Anti-D-coated RBC Imunoglobulina anti D Mecanismo de ação 1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Newman GC, et al. Br J Haematol. 2001;112:1076-1078. 3. Tarantino MD, et al. J Pediatr. 2006;148:489-494.

17. Resumo do Tratamento de Primeira Linha 1. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251. 2. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 3. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 4. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 5. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

18. Outras modalidades terapêuticas RITUXIMABE • Anticorpo monoclonal, anti CD20. • Elimina célula B circulante. • Normalização 6-12 meses. • resposta em adulto – 50%. • Efeitos colaterais: raros, relacionados com velocidade de infusão. AZATIOPRINA/6MP • Agente imunossupressor citotóxico. • Antimetabólico da tiopurina. • Pouco usado em criança.

19. Outras modalidades terapêuticas MICOFENOLATO • Agente imunossupressor usado para diminuir rejeição em transplantes de órgão sólido. • Experiência limitada com crianças com PTI crônica. VINCRISTINA • Doses baixas semanais. • Experiência em adulto.