Biotherapeutics

1. Biotherapeutics Kiovig

2. Imunoglobulina IgG

3. Síntese da Imunoglobulina

4. Composição do Sangue

5. Eletroforese de proteínas plasmáticas ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4% GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL

6. Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à redução das bactérias e não-bacteriana infections4 O interesse renovado em SCIG como alternativa à terapia IV, especialmente para uso domiciliar5 Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de atendimento nos EUA2 1953 1955 1980 1952 1990s 2006 Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune (ISG) 1 Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG via SC3 Primeira IgG SC para uso nos EUA • Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-728. • Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7. • Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56. • Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5:589-596. • Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:1127-1131.

7. Produção de Imunoglobulina Fracionamento Plasma: (por litro) Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil:

8. Processamento do Plasma Doação de Sangue Total Aferese RDC153 junho de 2004 X Plasma rico em plaquetas Conc.hemácias Fonte de Plasma Conc.plaquetas Plasma fresco congelado Pool de Plasma Plasma para Fracionamento Transfusão

9. Reposição de anticorpos Imunomoduladora – regulando o sistema imune Anti-inflamatória Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa Ação anti-inflamatória Reação inflamatória

10. Mecanismo Comum da Imunomodulação em Doenças Autoimunes Imunomodulação: É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa

11. IMUNOMODULAÇÃO

12. IMUNOMODULAÇÃO-mecanismode ação • Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos • Bloqueia receptores Fcq II/III • Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos • Induz apoptose de células B in vitro • Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento • Inibe a maturação de Células dendríticas- • Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 • Neutraliza Ac anti-HLA • Ação em células T- modificando a resposta imune

13. KIOVIG- Indicações autorizadas REPOSIÇÃO: Imunodeficiências Primárias: agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas imunodeficiência comum variável imunodeficiência combinada grave síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição

14. KIOVIG- Indicações autorizadas IMUNOMODULAÇÃO: Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) Síndrome de Guillain-Barré Doença de Kawasaki Transplante de medula óssea alogênico

15. Váriaspreparaçõescomerciais Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias Cadaproduto é um poucodiferente do outro Não existe genérico Resultadosterapêuticospodemtambém ser diferentes Ter vida média normal Não transmitir agentes infeciosos Livre de impurezas Ponte dissulfeto carbohidrato Região dobradiça Imunoglobulina Humana Intravenosa Características

16. Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG Características: • Estéril • mais de 95% IgG • segurança – testes NAT • agentes emergentes (WNV, dengue) • subclasses IgG • Citoquinas • CD4 solúvel • CD8 • HLA • Traços Ig A / Ig M • molécula IgG completa Molécula IgG Cadeia leve Cadeia leve Ponte dissulfeto Cadeia pesada Cadeia pesada carbohidratos

17. Rastreabilidade do doador aos pacientes DOAÇÃO Sangue/Plasma Componentes Sanguíneos Pacientes Produtos Medicinais Plasma-Derivados Plasma para Processamento PROCESSAMENTO INATIVAÇÃO VIRAL INFORMAÇÃO DOAÇÃO PREPARAÇÃO COMPONENTES TRATAMENTO GMP SISTEMA LOOK BACK

18. Segurança contra patógenos Qualidade do Doador Coleta de Plasma Processamento Remoção de patógenos Inativação patógenos

19. Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP) As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses Quarentena do plasma por 60 dias Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído. Segurança contra patógenos Qualificação do Doador

20. http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulareshttp://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares

22. Evolução na produção de IVIg IVIg enzima-digerido IVIg Quimicamente Modificada IVIg Altamente Purificada IVIg 3 etapas Redução viral Evolução Modificação Química Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Fc Cromatografia de troca iônica Inativação viral solvente detergente Congelamento Liofilização IgG purificada, nativa, em pó, Totalmente ativa Digestão enzimática Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Ac < meia-vida Etapas adicionais redução viral Baixo pH Liquida > concentração IgG totalmente ativa, líquida, Pronta para uso Processo

23. Processo de Fabricação Aquecimento do plasma congelado a 6oC Remoção de virus nanofiltração 35nm Remoção FVIII, fibrinogênio IgG Nanofiltrada Fracionamento metodo Cohn Ultrafiltração Fração IgG enriquecida Solução Bulk IVIg Inativação virus Solvente/ detergente Filtro estéril Solução Bulk IVIg Estéril Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia Frascos (1,2.5,5,10,20g) IgG tratada S/D Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C Purificação por coluna cromatografia ANX Produto final KIOVIG Liquido IgG Purificada

24. Inativação Viral KIOVIG 3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados: Etapa 1: Tratamento com detergente / solvente Destrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos. Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura alta Vírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV).

25. Diferenças na Segurança contra patógenos

26. TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG Soluções em concentração a 10% Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto NÃO CONTER SÓDIO Sem Carboidratos Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm) Tolerabilidade Conveniência (produto pronto para uso) Menor sobrecarga volêmica

27. Imunoglobulina Humana no Brasil

28. Imunoglobulina Humana no Brasil

29. Imunoglobulina Humana no Brasil

30. Imunoglobulina Humana no Brasil

31. Imunoglobulina Humana no Brasil

32. Imunoglobulina Humana no Brasil

33. Imunoglobulina Humana no Brasil

34. Imunoglobulina Humana no Brasil

35. Atributos da IVIg que impactam a segurança

36. Os atributos que podem afetar os resultados de segurança Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007)

37. Diferenças na Segurança

38. IVIGTOLERABILIDADE

39. Tolerabilidade-reações adversas à IVIg Frequência- 4 a 57% > Leves • Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito) • Moderado • Grave-raras (<1%) • Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise Extensão: • Local • Sistêmico 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11

40. Meningite asséptica 1988 - 1ª descrição diferentes preparações liofilizada ou não maioria dos casos tratamento P.T.I velocidade de infusão > dose antecedentes de enxaqueca > 1º. Ciclo recuperação em 5 dias em média Reações Adversas Graves- IVIg

41. Insuficiência renal aguda relacionado com dose maioria no primeiro ciclo desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL) maioria outros fatores de risco para d.renal (D. Mellitus, Hipertensão) > 65 anos paraproteina em uso de outras drogas nefrotóxicas Desidratação FDA – 122 pacientes com IRA 17 pacientes → óbito 90% relacionado com sucrose (estabilizante) nefrose osmótica Reações Adversas Graves- IVIg

42. Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco: trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida trombofilia aumento de viscosidade sanguínea Reações Adversas Graves- IVIg

43. Reações Adversas Graves- IVIg > reações nas primeiras 72 horas > fase "loading " > dose Reação anterior Uso crônico Processos inflamatórios e infecciosos

44. Hidratar o paciente previamente Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA Monitorar o paciente periodicamente Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente Fazer teste pré-medicação Não usar diurético de alça juntamente com IVIG Cuidados e precauções ao administrarIVIg