N. Anıl DOLGUN

1. Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki? Meta Analizinde sıfırlı gözeler olduğu durumlarda tedavi etkinliğini ölçmek için Arcsine farkının kullanılması N. Anıl DOLGUN HacettepeÜniversitesiTıp Fakültesi Biyoistatistik A.B.D. 13/03/2012

3. Giriş • İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde tedavi etkinliğini analiz ederken kullanılan çeşitli ölçüler bulunmaktadır. Bunlar Risk Farkı (RD), Risk Oranı (RR) ve Odds Oranıdır (OR). Bu ölçülerin hepsinin çeşitli eksiklikleri bulunmaktadır. • Özellikle ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse, tedavi kollarında sıfır sıklığa sahip olgular bulunabilmektedir. • Meta analizi çalışmalarına kimi durumlarda iki tedavi kolunda da sıfır sıklığa sahip denemeler olabilmektedir. Bu denemeler için herhangi bir süreklilik düzeltmesi yapılmadığı sürece RR, OR ve bunların asimptotik varyansları da tanımsızdır.

4. Çoğu yazar sıfır sıklıklı gözelerin yarattığı problemi çözmek için “Whattoaddtonothing?- Olmayan bir şeye ne ekleyelim?” sorusunu sormuş ve çeşitli düzeltme yöntemleri önermişlerdir. • Bazı yazarlar ise meta analitik metotların performansını tedavi kollarında sıfır sıklığa sahip olgular bulunduğunda ve bulunmadığında karşılaştırmış ve “Muchadoaboutnothing- Yok yere telaş!” diyerek her iki durumda çok farklı sonuçların elde edildiğini vurgulamışlardır. • Bu çalışmada ise Arcsine Farkı (AS) diye alternatif ve sıfır sıklıklı tablolarda problemli olmayan bir ölçüyü kullanmak varken “Whyaddanythingtonothing?- Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki?” vurgulanmaya çalışılmıştır.

5. Çalışmada iki durumlu sonuç veren klinik denemelerde tedavi etkinliğini ölçmede Arcsine farkının (AS) kullanımının olumlu ve olumsuz yönleri tartışılacaktır. Diğer ölçüler ile (RD, RR, OR) karşılaştırmalı olarak tanıtılacaktır. • Meta analizi örneği üzerinde çeşitli süreklilik düzeltmesi yöntemleri gözden geçirilecektir. • Simülasyon çalışmasının kısaca sonuçları özetlenecektir.

6. 2x2 tablolardan elde edilen risk ölçüleri: • İki tedavi grubu bulunan ve iki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde gözlenen sıklıklar aşağıdaki gibi bir 2x2 tabloda özetlenebilir. • İki tedavi grubundaki olgu riskleri ise ve ile kestirilir.

7. İki grupta tedavi etkinliğini ölçerken hesaplanacak risk ölçüleri gibi bir formda ifade edilebilir. Burada (.)bağlantı fonksiyonudur (link function). • Aşağıdaki tabloda kullanılan bağlantı fonksiyonlarına karşılık gelen risk ölçüleri ve 2x2 tablodan kestirimleri özetlenmektedir.

8. Arcsine farkının geçmişi ve kullanımı 1940’lara kadar ulaşmaktadır. Daha çok binom dağılımında varyans sabitleme dönüşümü olarak kullanılmıştır ancak klinik denemelerde tedavi etkinliğini ölçmede daha önce kullanılmamıştır. • Tedavi etkinliğini ölçmede söz edilen ölçülerden hangisinin kullanılacağı ise daha çok yanıtlanmak istenen klinik soruna göre, yorumlanabilir olmasına göre, simetrik olup olmamasına göre, varyansına ve tutarlılığına göre değişiklik gösterebilmektedir. Şimdi bu özelliklerden kısaca söz edilecektir:

9. a)Yanıtlanmak istenen klinik soru: • Kullanılacak ölçü araştırmada yanıtlanmak istenen soruya göre değişiklik gösterir. Örneğin, kullanılabilecek ölçüler arasında tedavi etkinliğini fark cinsinden ölçen ölçüler (RD, AS) ve göreli oran cinsinden ölçen ölçüler bulunmaktadır (RR, OR). • Ölçülerin hepsi farklı sorulara farklı şekilde yanıtlar verebilmektedir. Örneğin aynı 2x2 tablosu için göreli riskin ölçüsü bir ölçüsü olan OR çok büyük iken, tedavi etkinliğini fark cinsinden ifade eden RD oldukça küçük çıkabilmektedir. • Diğer taraftan eğer ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse göreli risk ölçüleri OR ve RR birbirine oldukça yakın elde edilmektedir. Aynı durum için tedavi etkisi fark cinsinden ifade edilecekse RD veya AS de kullanılabilir.

10. b) Simetri: • Simetri ile kastedilen hesaplanan ölçünün simetrik olması, yani çalışmanın yönü değiştiğinde (retrospektif-prospektif) ölçünün değişmemesidir. • Diğer bir ifade ile hesaplanan ölçüler için sabit bir değer olduğunda bu ölçü simetriktir. • Tablo 2’de verilen ölçülerden sadece RR simetrik değildir.

11. c) Yorumlanabilirlik: • RR’in yorumu kolay anlaşılırdır. Tedavinin olgu/hastalık riskinde yarattığı artma/azaltma çarpan cinsinden ifade edilir. • ORise daha çok vaka – kontrol çalışmalarında kullanılan bir ölçüdür, eğer olgu nadir görülmekteyse RR’itahmin etmek için kullanılabilir, ancak olgu sıklığı fazla ise OR’uyorumlamak zorlaşmaktadır. • RD ve onun tersi NNT’inde yorumlanması kolaydır. AS ise istatistiksel açıdan tercih edilebilecek bir ölçü iken yorumlanabilirliği o kadar kolay değildir, geometrik bir bakış açısı gerektirmektedir.

12. Yukarıdaki şekilde çapı 1 birim olan bir yarım çember verilmiştir. değeri şeklin sol tarafındaki koyu olarak vurgulanmış yayın uzunluğudur. uzunluğu ise şeklin sol tarafındaki kesikli çizgi ile verilmiş çizginin uzunluğudur. Küçük p değerleri için ve değerleri birbirine yakındır ve Taylor açılımına göre değeri değerinin iyi bir yaklaşımıdır. Şeklin sağ tarafı ise için olan bölümdür.

13. Yukarıdaki şekilde ise aynı RD değerine karşılık gelen (RD=0.1) üç farklı AS değerleri koyu yayların uzunlukları ile ifade edilmektedir. Şekilden de anlaşılacağı üzere aynı RD, baseline riskin değerine göre çok farklı AS değerlerine karşılık gelebilmektedir. Dolayısıyla AS,RD’ye göre daha elle tutulur yoruma sahiptir.

14. d) Varyans • Meta analizi çözümlemelerinde her bir çalışmaya verilecek ağırlıklar ölçülen ölçünün varyansı ile belirlenir. • Dolayısıyla farklı ölçü kullanmak farklı ağırlıklara sebep olurken yapılan meta analizinin sonuçlarını değiştirebilmektedir. • Bu açıdan, AS’in diğer ölçülere göre avantajı daha dengeli bir varyansa sahip olmasındandır.

15. e) Tutarlılık: • Farklı çalışmalardan elde edilen sonuçlar, ancak sonuçlar birbirleri ile tutarlı (homojen) ise birleştirilebilir. • Bu konuda yapılmış çalışmaların sonuçları göstermektedir ki; göreli risk ölçüleri (RR ve OR), RD’ye göre daha heterojen olma eğilimindedir.

16. Sıfır sıklıklı 2x2 tablolarda risk ölçülerinin hesaplanması ve süreklilik düzeltmeleri: • AS ölçüsü her durum için sonlu bir aralıkta (-) tanımlı iken, göreli risk ölçüleri için bu durum söz konusu değildir.

17. logRR ve logOR için, tablodaki gözelerden biri sıfır sıklıklı ise bu problemden kaçınmak için süreklilik düzeltmesi (CC) kullanılır. • Tipik olarak küçük bir sabit, örneğin 0.5, tüm tablo gözelerine eklenebilir. Bu sayede payda arttırılarak, gözeler sıfır sıklıktan kurtulur. • Ancak hangi sayının düzeltme olarak ekleneceği hem keyfi bir uygulamadır, hem de bazı problemlere yol açar.

18. Süreklilik düzeltmesi uygulamak etkinin yön değiştirmesineyol açabilir. Örneğin OR için aşağıdaki çalışmayı ele alalım: • Süreklilik düzeltmesi olarak tüm gözelere 0.5 eklediğinde, ’den daha büyük olmasına rağmen logOR=-0,11 çıkmaktadır. 6

19. Gözelere ancak 0.423 değerini eklediğimiz zaman OR=1 olmaktadır. Dolayısıyla gözelere eklenen değerin ne olduğuna bağlı olarak gerçekte tedavi etkin iken, etkin değilmiş gibi veya tam tersi bir izlenim oluşabilir.

20. Ayrıca, tedavilerin etkisi benzer iken eğer gruplara atanan kişi sayıları dengesiz ise, sanki tedaviler arası büyük bir farklılık gibi bir izlenim oluşabilir. Diğer bir ifade ile gerçekte olmayan bir etki varmış gibi gözükebilir. Buna örnek olarak aşağıdaki çalışmayı ele alalım: • Hem tedavi grubunda hem de kontrol grubunda olgu izlenmemesine rağmen, kontrol ve tedaviye atanan kişi sayısı dengesiz olduğundan, her gözeye 0.5 eklemesi yaparak düzeltme uyguladığımızda hesaplanan OR=1.63 olmaktadır. Bu da sanki tedavi grubundaki risk, kontrole göre %63 daha fazlaymış gibi bir yoruma neden olabilmektedir. .63 ve

21. Tedavi gruplarına atanan kişi sayısı dengesiz olduğu durumlarda bu tip yanılgılardan kurtarmak için “Tedavi kolu süreklilik düzeltmesi-treatmentarmcontinuitycorrection (TAC)” adı verilen bir süreklilik düzeltmesi yöntemi önerilmiştir. • Buna göre TAC’de tedavi grubu için kadar a ve b sıklıklarına eklenirken, kadar da c ve d gözelere ekleme yapılır. Bu sayede düzeltilmiş OR=1 olur.

22. Bir önceki örnek için: • Tedavi kolu düzeltmesi uygulandıktan sonra görüldüğü üzere tedavi etkinliğinin yönü değişmez ve OR=1 olarak elde edilir. =0.38=0.62

23. Risk ölçülerinin varyans kestirimleri: • N ve p parametreleri ile Binom dağılımı gösteren raslantı değişkeninin örneklem varyansı ile kestirilir. Dönüştürülmüş için örneklem varyansı kestirimini bulmak için ise Taylor açılımından yararlanılır: • Burada , g link fonksiyonunun birinci türevidir.

24. Aşağıdaki tabloda ise RD, logRR, logOR ve AS için Taylor açılımı ile elde edilen örneklem varyans kestirimleri ve sıfır sıklıklı göze olması durumdaki davranışları listelenmiştir.

25. Tablodan da görüleceği üzere, RD için varyans kestirimi a=c=0 olduğu durumlarda sıfıra eşittir. Dolayısıyla bu gibi durumlarda örneklem genişliğinden ve güçten bağımsız olarak sanki RD için çok kesin bir kestirim yapılıyormuş yanılsamasına olabilir. • Süreklilik düzeltmesi yapılsa dahi (sıfır sıklıklı gözelerin olduğu çalışmalarda tüm gözelere 0.5 eklendiğinde) olgu görülmeyen tedavi gruplarının olduğu çalışmaların varyansı küçük çıkacağı için Meta analizi esnasında bu çalışmalara daha büyük ağırlık verilecektir.

26. logRRiçin ise tabloda a=0 veya c=0 olduğu durumlarda varyans kestirimi sonsuzdur. Tabloda b=0 ve c=0 olduğu durumlarda ise varyans kestirimi sıfırdır. Diğer bir ifade ile tedavi etkinliklerinin eşit olduğu iki durum için de varyans kestirimi ya bilgi veremez yada çok kesin bir kestirim yapıyormuş izlenimi verir. • logOR’invaryansı a, b, c veya d gözelerinden herhangi biri sıfıra eşit ise sonsuzdur. Bu durumdan süreklilik düzeltmesi ile kurtulunur. • Öte yandan AS’nin asimptotik varyansı her durumda tanımlıdır, ve hiçbir durum için sıfıra eşit olamaz.

27. Örnek • Off-pumpcoronaryartery bypass (OPCAB) ile geleneksel coronaryartery bypass (CAB) yöntemi arasında ameliyattan sonraki 30 gün içerisinde gerçekleşen mortalite, felç, MI …vb. olgusu açısından farklılık olup olmadığını incelemek amacıyla gerçekleştirilmiş 21 farklı çalışmanın sonuçları meta analizi ile incelenmiştir. • Sıfırlı sıklık daha fazla olduğu için ameliyattan sonraki 30 gün içerisinde gerçekleşen felç, çalışmada olgu olarak kabul edilmiştir.

29. Cochran Q test istatistiğine göre 21 merkezden elde edilen OR’nin homojendir (=0 , =%0 ). • Dolayısıyla veri seti için özel seçimli (fixed) ve rasgele etkili (randomeffects) model sonuçları birbirine çok yakın olacaktır. • OR, RD ve AS için çeşitli metot (MH-IV-Peto), model (fixed-random) ve süreklilik düzeltmesi (CCC-TAC) kullanılarak elde edilen Meta analizi sonuçları özetlenmiştir. RR sonuçları OR sonuçları ile çok benzer olduğu için verilmemiştir.

31. Sıfırlı gözeye sahip çalışmalar meta analizine dahil edilmediği durumda (sadece 10 çalışmanın sonuçları birleştirilmiş) ortak OR (Peto) kestirimi 0.46, p=0.081 olarak elde edilmiştir. Ortak OR (MH) kestirimi de 0.43, p=0.089 elde edilmiştir. • Ortak OR’nın farklı süreklilik düzeltmeli varyasyonlarında ise tüm çalışmalara süreklilik düzeltmesi uygulamak OR’nını arttırmakta ve güven aralığını daraltmaktadır. TAC süreklilik düzeltmesi ile CCC düzeltmesi arasında da, tedavi kollarındaki denek sayısı dengeli olduğundan çok büyük bir farklılık bulunmamaktadır.

32. Ortak RD için sabit etkili model için -0.005’lik bir kestirim söz konusudur. Rasgele etkili model için ise 0.003’lük bir risk azalımı bulunmaktadır. • Ortak AS için ise Taylor açılımından elde edilen varyans ile ağırlıklandırılmış kestiriminin güven aralığı, analitik (kesin) varyans ile ağırlıklandırılmış kestirimine göre daha geniş güven aralığına sahiptir. • Tabii ki tek bir örnek veri seti üzerinden elde edilen kestirimlerin karşılaştırmasını yapmak uygun değildir. Bu sebeple bir simülasyon çalışması da yapılmıştır.

33. Simülasyon çalışması

35. Tartışma • İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde Meta analizi uygularken, kullanılacak ölçünün seçimi yanıtlanmak istenen klinik soruya göre yapılmalıdır. • Örneğin; denemeler arasında olgu sayıları çeşitlilik gösteriyorsa göreli risk ölçülerinin meta analizi sırasında kullanımı daha uygun olmaktadır. • Ancak yine de sıfır sıklıklı gözelere sahip denemelerin etkisini de analize dahil edebilmek ve tedavi etkinliğini “fark perspektifinden” de incelemek önemlidir. Dolayısıyla bu durumlarda, OR ile RD’ninbirlikte kullanılması ve yorumlanması tavsiye edilmektedir.

36. Meta analizi sırasında seçilen ölçü, meta analizinin sonuçlarını oldukça etkilemektedir. Sıfırlı göze olduğu durumda göreli risk ölçüleri tanımlı olmaz ve standart hata kestirimleri de herhangi bir süreklilik düzeltmesi uygulanmadığı sürece sonsuzdur. • Birçok yazar meta analizi sırasında sıfırlı gözeli çalışmaların tamamen analiz dışı bırakılmasını önermektedir. Ancak bazı çalışmaların da toplam gözlem sayısı fazla olmasına rağmen olgu nadir görüldüğü için sıfırlı gözeler oluşmaktadır. Sırf bu yüzden çalışma meta analizi dışında kalır ise ciddi bilgi kaybına yol açabilmektedir. • Bir kısım yazar da süreklilik düzeltmesinin kullanımını önermektedir. Bu durumlarda CC uygulamak daha önce söz edildiği gibi birtakım yanılgılara yol açabilmektedir.

37. AS’nin varyansı, diğer ölçüler ile kıyaslandığında her durum için tanımlı, sınırlı aralıkta değişen ve tutarlıdır. • Özetle, AS’nin meta analitik çalışmalarda kullanımı gelecek vaat etmektedir. Teorik açıdan bakıldığında, AS her durumda tanımlı, sıfırlı gözelerden etkilenmeyen bir ölçüdür. Süreklilik düzeltmesi gerektirmez. • Göreli riskler ile birlikte AS’nin de meta analizi çalışmalarında kullanımı önerilmektedir. Teşekkürler..