The Effects of Lactulose Supplementation to Enteral Feedings in Premature Infants: A Pilot Study

1. Arieh Riskin, MD, Ori Hochwald, MD, David Bader, MD, MHA, Isaac Srugo, MD, Gabi Naftali, Mgr, Amir Kugelman, MD,Ella Cohen, MSc, Frida Mor, RN, BA, Bela Kaufman, RN, BA, and Ron Shaoul, MD J Pediatr 2010;156:209-14 The Effects of Lactulose Supplementation to Enteral Feedings in Premature Infants: A Pilot Study Geraldo Felipe Neto Guilherme Salviano Barbosa Gustavo Melo Torres Orientador: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br – Brasília, 26/2/2010

2. Introdução • Colonização do trato gastrintestinal de neonatos • RN pré-termo • Colonização atrasada • Diversidade microbiológica reduzida • Super crescimento de enterococos ou de estafilo coagulase negativo (patógenos mais frequentes) • Cepas resistentes • Sistema imune imaturo • Uso de antibióticos

3. Introdução • Bactérias probióticas – resistência não específica contra patógenos. • Reduz o super-crescimento de patógenos • Reduz a incidência de infecções hospitalares • Reduz o risco de enterocolite necrosante • Preocupações sobre o uso de bactérias vivas

4. Introdução • Prebióticos • Substâncias não-digeríveis que promovem o crescimento de bactérias probióticas endógenas • Aumenta a quantidade de bifidobactéria nas fezes • Diminui o pH e a viscosidade • Acelera o ritmo gastrintestinal • Aumenta a absorção de minerais • Sem impacto negativo no ganho de peso • Poucos estudos

5. Introdução • Lactulose • Dissacarídeo semi-sintético feito de lactose com atividade prebiótica • Petuely e MacGillivray et al. mostraram que inclusive em subdoses de lactulose (1%) a microbiota colônica de neonatos se assemelha com a de lactentes (“the bifidus factor”)

6. Objetivo • Hipótese: • Suplementação de lactulose – efeito prebiótico – redução de morbidade • Avaliar a suplementação enteral de lactulose em baixas doses e seus possíveis efeitos em recém-nascidos (RN) prematuros.

7. Métodos • Estudo duplo-cego, placebo-controle, realizado no NICU de Bnai Zion Medical Center em Haifa, Israel • Aprovado pelo comitê de ética

8. Métodos • Critério de inclusão: • RN prematuros de 23 – 34 semanas de gestação sem malformações importantes • Estudo: • Iniciado durante os primeiros 7 dias de vida • Randomização estratificada de acordo com 2 grupos de idades gestacionais (< ou = 30s ou >30s)

9. Métodos • O grupo de estudo • Recebeu 1% de lactulose em sua dieta (leite materno ou fórmulas para prematuros) • Laevolac, (Fresenius Kabi, Austria) contém 67% de lactulose foi diluído em água destilada imediatamente antes das refeições

10. Métodos • Grupo controle: • Solução de dextrose a 1%(Dextrose Pulv. USP.24/BP, Roquette Frores 6280, Lestrem, France) • Semelhante em cor, volume, odor e liquidez à lactulose usada no estudo

11. Métodos • Garrafas escuras foram utilizadas para garantir o cegamento • Mantidas em geladeira a 4ºC até o uso • Tratamento feito até alta ou maturidade (40s) • Tipo de leite: • Leite materno • Fórmula para prematuros • Fortificante para leite materno

12. Métodos • Dieta: • Dieta enteral de 10 – 20ml/kg/dia • Início no 1º ou 2º dia de vida. Postergado para o 3° ou 4º dia de vida naqueles muito doentes. • Nutrição parenteral era utilizada de forma complementar quando a via enteral não era suficiente para suprir as necessidades diárias • Bolus via orotraqueal 3/3 horas

13. Métodos • Dieta: • Fortificante leite materno: • RN atingiu ingesta > 100ml/kg/dia • Utilizado até alta médica ou quando RN com alimentação exclusiva seio materno

14. Métodos • Fezes: • amostras diária para análise microscópica e coprocultura. • avaliado número de evacuações, aspecto, consistência diariamente. • Peso diário. • PC semanal. • Índices séricos metabólicos e nutricionais foram colhidos a cada 2 semanas

15. Métodos • Tolerância a alimentação: • Volume gástrico residual e cor • Emese • Distensão abdominal • Número de evacuações • Hematoquesia • Tempo da última alimentação • Entercololite Necrosante • Estágios de Bel modificado

16. Métodos • Sepse • Sinais clínicos + 1 hemocultura c/ antibióticos por 7 a 10 dias • Sepse tardia • Prematuros com mais de 3 dias de vida • Outras infecções • Culturas positivas de seus sítios primários

17. Métodos • Foram avaliados: • Tempo de internação • Peso de alta em comparação com peso de nascimento • Tempo até dieta enteral completa • Tempo até dieta oral completa • Taxa de enterocolite necrosante ou sepse tardia

18. Métodos • Analise: • Análise variância simples (ANOVA) para variáveis contínuas • Teste X² • Análise de regressão logística • Nível significância estatística: p < 0,05

19. Resultados • Apesar de insignificante estatisticamente – sugere-se efeito prebiótico da lactulose em prematuros. • Grupo teste aceitou dieta oral mais cedo, e tendeu a receber alta hospitalar mais cedo também. • Lactulose – hiperbilirrubinemia maior, porém mais tardia e menor tempo fototerapia. • Lactulose – menos anemia

20. Características dos recém-nascidos do estudo e controles Não houve diferenças nas características dos RN que entraram no estudo e controles, no entanto os RN do grupo da lactulose eram levemente mais pesados e mais maduros do que os RN do grupo controle

21. Parâmetros clínicos dos recém-nascidos do estudo e controles Não houve aumento de diarréia no grupo tratado, embora ocorresse levemente mais evacuações neste Grupo Os autores citam não ter havido diferenças entre os níveis de glicose entre os grupos

22. Coprocultura dos recém-nascidos do Estudo e controles Os RN do grupo da lactulose tiverem mais culturas positivas para Lactobacilli, além de aparecerem mais precocemente e alcançaram maior número de colônias nas fezes, embora Estatisticamente insignificante

23. Índices laboratoriais dos recém-nascidos Do estudo e controles Os RN do grupo da lactulose tenderam a ter níveis maiores de bilirrubina (por ocorrer mais tarde, requereram menos fototerapia); tenderam a ter menos anemia (sem diferença no número de transfusões); os RN do grupo da lactulose tenderam a ter melhores níveis de cálcio e proteína total

24. Discussão • Lactulose: • Aparentemente uso seguro em prematuros • Não causa diarréia • Aparentemente benéfica • Achados estão de acordo com estudos prévios similares

25. Discussão • Apesar de ser sem significância estatística, o estudo piloto sugere, de acordo com outros estudos sobre prebióticos, que a lactulose pode ter efeitos prebióticos na flora intestinal bem como tendências para efeitos clínicos com menor morbidade.

26. Discussão • Estudo não significante devido limitações da amostra de um estudo piloto. • Outros fatores limitantes: • Grupo de estudo com maior maturidade e maior peso (média 300g maior)

27. Discussão • Efeito prebiótico avaliado baseado na coprocultura • Identificação de lactobacilos e bifidobactérias (difícil identificação) • Necessita de métodos mais elaborados para avaliação (biologia molecular)

28. Conclusão • O uso de baixas doses de lactulose para efeitos prebióticos parece ser seguro e seu efeito na suplementação de dietas enterais de RN prematuros parece se positivo. Outros estudos maiores são necessários.

29. Abstract

30. Referências

33. Obrigado! Ddos Geraldo, Guilherme, Gustavo e Dr. Paulo R. Margotto